随着人们生活水平的提高，食品的营养、质量和安全越来越备受关注。通过向食品中添加如VE、姜黄素、白藜芦醇（resveratrol，Res）等功能因子，有助于提高食品的品质[1-3]。Res是一种天然的多酚类化合物，广泛存在于葡萄、花生、虎杖、桑葚等植物中[4-5]，具有明显的抗氧化、抗炎、预防衰老等功能活性[6-7]，被誉为“100 种最热门有效抗衰老物质”之一[8]。Res是脂溶性成分，其水溶性差、遇光和热等不稳定，导致Res在人体内的吸收差、生物利用度低，这些都限制了Res的广泛开发与应用[9]。
通过乳剂制备技术、微胶囊技术等[10-11]可以将脂溶性成分包裹在亲水性结构中，以提高脂溶性成分的水溶性和稳定性。近年来，新的包封技术不断涌现，包括静电纺丝技术等[12]。静电纺丝是一种利用静电作用使聚合物溶液产生纤维的新型纳米封装方法，其制备的纤维粒径在十到数百纳米之间。纳米纤维具有比表面积大、孔隙率高、承载能力强、包封效率高等优点，是一种理想的包封体系[13]。此外，由于静电纺丝一般在中等温度下进行，因此对所包封的热不稳定抗氧化成分活性的影响较小[14]。
生物高分子材料如环糊精及其衍生物、蛋白和多糖等[15-16]常被用于静电纺丝中制备纳米药物封装体系的基材，其中羟丙基-β-环糊精（hydroxypropyl-betacyclodextrin，HB-β-CD）是一种生物相容性极好的环糊精衍生物，其不仅能有效提高脂溶性成分的溶解度和稳定性，还能增强纳米纤维的可纺性[17]。然而，环糊精材料本身不具有pH值敏感特性，往往不能实现靶向递送的目的。因此，需要对环糊精材料进行化学改性，改性方法主要包括接枝改性、交联反应和共混改性等。共混改性是指向基材中加入pH值敏感材料，通过适宜的技术制备药物封装体系的方法，因具有简便易行、效果好等优点而被广泛应用[18-19]。
本实验以HB-β-CD和Res形成的包合物为基础，加入聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP）和水杨酸（salicylic acid，SA）后共混得到电纺前驱液，利用静电纺丝技术制备负载Res的电纺纤维SA/NFs-Res，优化电纺前驱液的配方，获得具有良好稳定性和抗氧化活性的Res电纺纤维，促进其在模拟肠液中的释放，为Res功能产品的开发与利用提供参考。
1 材料与方法
1.1 材料与试剂
98% Res 湖南健源生物科技有限责任公司；HP-β-CD（食品级） 山东智源生物技术有限公司；PVP、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、无水乙醇、盐酸和SA（均为分析纯） 国药化学试剂有限公司；溴化钾（光谱级）美国Sigma公司；2,2’-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（2,2’-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid)，ABTS）和1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH） 上海源叶生物科技公司。
1.2 仪器与设备
TU-1901紫外分光光度计 北京普析通用仪器有限公司；SB-5200DTD超声波清洗机 昆山美美超声仪器有限公司；TG16-WS台式高速离心机 长沙平凡仪器仪表有限公司；NANON-01A静电纺丝机 日本MECC公司；Sigma HD场发射扫描电子显微镜 德国Zeiss公司；Auto Cressington 108溅射涂布机 英国Cressington科技公司；Alpha傅里叶变换红外光谱（Fourier transform infrared spectroscopy，FTIR）仪美国Bruker公司；Q2000差示扫描量热（differential scanning calorimetry，DSC）仪 美国TA公司；RC-3溶出度测定仪 天津新天光分析仪器技术有限公司。
1.3 方法
1.3.1 Res电纺纤维的制备
精密称取定量HP-β-CD溶于10 mL无水乙醇中，室温下搅拌至溶液透明，按要求分别加入投料比为0%、5.00%和10.00%（占固形物总质量的比例）的Res，继续搅拌至其完全溶解，添加0.15 mL SA饱和液，快速搅拌30 min，再加入一定量的PVP继续搅拌0.5～1.0 h至完全溶解。将制备好的电纺溶液超声处理30 s，排除气泡。NANON-01A静电纺丝机制备Res电纺纤维，用规格为5 mL的医用无菌注射器吸取适量电纺液并安装至静电纺丝机内，设置电压26.5 kV、流速0.2 mL/h、收集间距12.3 cm、针头清洗频率15 s/次、温度（25±5）℃、相对湿度（50±5）%，通过铝箔锡纸收集制备的样品。
1.3.2 SEM分析
对待测样品表面进行喷金处理，所有样品均在0.06 mA喷金20 s，制备样品，利用场发射扫描电子显微镜（scanning electron microscope，SEM）对样品的形貌进行扫描分析，扫描加速电压为5 kV，放大倍率分别为3 000、10 000。利用Nano Measurer Software软件对SEM扫描得到的图片进行处理，随机选择SEM图像，测量每个图像中100 条单个纤维的粒径，得到样品粒径分布图、样品平均粒径和标准方差。
1.3.3 水溶性相关性能测定
采用相溶解度法测定Res的溶解度[20-21]，精确称取过量待测样品加入至1 mL H2O中，密封后在37 ℃的条件下放置于恒温振荡箱中，振荡3 d，振荡过程中连续或间歇搅拌以促进固体的溶解，直至达到固液平衡状态，静置，吸取饱和上清液并利用紫外分光光度法在305 nm波长处测定并获得Res的溶解度。
负载率及包封率的测定：精确称取一定量的待测样品溶于500 mL乙醇中，并将溶液稀释100 倍，超声处理30 s，利用紫外分光光度法在305 nm波长处测定吸光度，并按标准曲线A＝0.131 5ρ-0.000 4（R2＝0.999 6，A为吸光度，ρ为质量浓度/（mg/mL））计算样品中Res的含量。按式（1）和式（2）分别计算样品的负载率和包封率[22]。
含水率的测定：精密称取一定量的样品置于冷冻干燥机中至干燥恒质量后，再测定样品的质量，按式（3）计算样品的含水率。
式中：m0为样品初始称取的质量/g；m为样品中Res的理论投料量/g；m1为样品中实际包封的Res质量/g；m2为样品干燥至恒质量后的质量/g。
1.3.4 FTIR分析
利用溴化钾压片法对待测样品进行压片，室温下，利用FTIR仪对样品进行测试表征，设定检测光谱范围为400～4 000 cm-1，分辨率为2 cm-1，扫描32 次。
1.3.5 DSC分析
室温下，称取5～10 mg样品置于定位坩埚中制样，封入铝板中。通过DSC仪在30～350 ℃范围内进行检测分析，记录样品的差示扫描量热曲线。升温降温速率均为10 ℃/min。整个实验在氮气保护下进行，氮气流速50 mL/min，压强0.5 MPa。
1.3.6 体外释放性能测定
利用透析法测定体外释放效果[23-24]。精确称取含10 mg Res的NFs-Res（不含SA的负载Res纳米纤维，102.69 mg）、SA/NFs-Res（103.84 mg）和10 mg纯Res样品分别分散在5 mL的缓冲溶液中，然后置于预处理后的MD3500透析袋内，两端封闭后置于500 mL pH值分别为1.0和7.4的模拟胃液、模拟肠液中，在50 r/min、37 ℃下搅拌。按照预定的时间间隔，分别在15、30、60、120、240、360、480、600、720 min和1 440 min时从溶出介质中取出5.0 mL样品，并立即加入37 ℃的等量新鲜介质以保持溶液体积恒定。利用紫外分光光度计在305 nm波长处测定吸光度，得到样品在相应介质中的释放曲线。
1.3.7 体外抗氧化活性测定
通过经典的DPPH自由基和ABTS阳离子自由基清除实验对样品的体外抗氧化活性进行评价[25]。配制79 mg/L的DPPH-乙醇溶液，低温下避光保存备用。分别取定量的纯Res和SA/NFs-Res溶于乙醇中，使两者的Res终质量浓度均分别为200、400、600、800、1 000 μg/mL。取0.5 mL待测样品，加入5.0 mL DPPH-乙醇溶液，振荡均匀后于37 ℃下反应1 h，以不加待测样品的DPPH-乙醇溶液为空白，在517 nm波长处进行测定吸光度，按式（4）分别计算样品对DPPH自由基的清除率[26]。
式中：A样品为样品反应后在517 nm波长处的吸光度；A空白为DPPH-乙醇在517 nm波长处的吸光度。
分别配制3.84 g/L的ABTS-乙醇溶液和1.34 g/L的过硫酸钾溶液，两者按体积比为1∶1混合，置于暗处避光12 h后即得ABTS阳离子自由基溶液，低温下避光保存备用。临用前将上述溶液稀释得到在734 nm波长处吸光度为0.7的工作液。分别取定量的纯Res和SA/NFs-Res溶于乙醇中，使两者的Res实际质量浓度均分别为40、60、80、100、120 μg/mL。取0.5 mL待测样液，加入10.0 mL ABTS阳离子自由基溶液并混合均匀，在37 ℃下反应1 h，以不加待测样品的ABTS-乙醇溶液为空白，在734 nm波长处进行比色，按式（5）分别计算样品对ABTS阳离子自由基的清除率[27]。
式中：A样品为样品反应后在734 nm波长处的吸光度。
1.4 数据统计与分析
所有数据均采用Origin 8.0软件进行数据分析与作图，每组实验设置3 次平行实验，结果以±s表示。
2 结果与分析
2.1 配方优化结果
按1.3.1节中所述方法，以静电纺丝制备纤维的粒径分布和形貌特征为指标，研究了前驱液中PVP、HP-β-CD添加量以及Res投料比对电纺纤维形貌的影响，结果见表1。
表1 不同配方条件下的电纺纤维形貌特征
Table 1 Morphological characteristics of electrospunning fibers under different formulations
配方 PVP质量/g HP-β-CD质量/g Res投料比/% 平均粒径/nm 形貌特征1 2.00 0.50 5.00 432.03±268.04 纤维成丝性一般，有少许黏连，呈纺锤状，形貌不均，离散程度大2 2.00 1.00 5.00 582.09±109.22 表面较光滑，形貌较均一，粒径分布较集中，离散程度小3 2.00 1.50 5.00 904.29±168.84 表面光滑，形貌均一，但粒径较大，离散程度大4 2.00 2.00 5.00 1 579.99±327.55 纤维粒径大，出现一定程度的扭结现象5 2.00 1.00 0.00 382.96±80.26 表面粗糙，形貌均一，离散程度较小6 2.00 1.00 10.00 748.53±84.01 纤维粒径较大，纤维之间出现了少量缠结现象
由表1可知，固定PVP用量为2.00 g、Res投料比为5%，当HP-β-CD用量为0.50 g时，电纺纤维的粒径较小，但纤维呈纺锤状，形貌不均一且离散程度较大；当HP-β-CD的用量为1.00 g时，纤维粒径增大，但仍属于纳米级，且纤维表面较光滑，形貌均一；当HP-β-CD的用量为1.50 g时，虽然纤维成丝性和均匀性更好，但纤维粒径已接近微米级，且离散程度增大；继续增大HP-β-CD的用量，纤维粒径增大至微米级，并出现一定程度的扭结现象。当固定PVP与HP-β-CD的用量时，增大Res的投料比，电纺纤维的粒径逐步增大，表面光滑性和均匀性逐渐降低，当Res的投料比为10.00%时，纤维粒径为（748.53±84.01）nm，纤维表面较光滑，纤维之间有少许缠结。根据形貌特征和Res的负载效果，初步确定电纺液配方中PVP用量为2.00 g、HP-β-CD的用量为1.50 g，Res的投料比为10.00%。
2.2 SEM分析结果
在2.1节的优化配方条件下，以配方5和配方6为基础，按1.3.1节中所述方法分别掺入0.15 mL SA饱和溶液，制备得到含SA的空白纤维（SA/NFs）和含SA的SA/NFs-Res，并对上述2 种纤维和纯Res的形貌进行SEM观察，利用Nano Measurer Software软件分别对SEM图进行处理，得到样品的粒径分布，结果见图1。
图1 电纺纤维SEM分析
Fig. 1 SEM analysis of electrospinning fibers
a. Res；b. SA/NFs；c. SA/NFs-Res。下标1. SEM图；下标2.粒径计算结果。
由图1可知，纯Res为细长型的晶体结构，大小分布不均匀，而SA/NFs表面较粗糙、形貌均一，平均粒径为（539.23±114.36）nm。加入10%的Res后制备的SA/NFs-Res的平均粒径增大至（776.59±131.22）nm，离散程度也随之变大，但纤维表面较光滑，纤维之间有少量缠结现象，这可能是由于Res的加入增大了电纺溶液的黏度。电纺溶液黏度是影响纤维形貌的重要因素之一。当溶液黏度达到某一临界值时，溶液射流由于分子链间缠结程度的增加而被电场力拉伸，并具有较长的松弛时间，缠结的分子链沿射流产生轴向取向化，有效地抑制了射流中一些分子链的断裂，因此得到了连续的电纺纤维结构[28]。当溶液的分子链高度缠结后，受力拉伸相对均匀，由于表面电荷和电场力的作用，射流在电场中而发生鞭动，溶剂挥发并固化成纤维。通过形态学观察表明，具有不规则晶体结构的Res通过静电纺丝后变成光滑均一的电纺纤维。
2.3 物理性能分析结果
表2 电纺纤维的物理性能
Table 2 Physical properties of electrospinning fibers
指标 Res SA/NFs-Res包封率/% 96.32±1.06负载率/% 9.63±1.07溶解度/（mg/mL） 0.03±0.01 18.88±0.34含水率/% 4.77±0.19
由表2可知，通过静电纺丝技术制备的SA/NFs-Res中Res的包封率为（96.32±1.06）%、负载率（9.63±1.07）%，说明纳米纤维对Res具有较高的包封率和负载率。在37 ℃下，SA/NFs-Res中Res在水中的相平衡溶解度为（18.88±0.34） mg/mL，较纯Res的溶解度提高了近630 倍。这主要与HP-β-CD的增溶作用和纳米纤维具有更大的比表面积有关[29-30]。水溶性的增大将有效促进Res在人体的吸收与利用。SA/NFs-Res含水率为（4.77±0.19）%，纳米纤维含水率较低，易于保存。
2.4 FTIR分析结果
图2 电纺纤维FTIR
Fig. 2 FTIR of electrospinning fibers
曲线a.物理混合物；曲线b. SA/NFs；曲线c. SA/NFs-Res；曲线d. Res。
由图2可知，纯Res的FTIR曲线中3 230 cm-1附近为酚羟基吸收峰，1 582 cm-1和1 507 cm-1附近为芳环上的C＝C伸缩振动，965 cm-1附近为反式—C＝C—吸收峰[31]，这些特征吸收峰在物理混合物的FTIR图中均有体现。说明在物理混合物中，各原料和Res之间并未发生化学作用，只是简单的物理混合，分子间作用力形式未发生改变[32]。与SA/NFs的FTIR图相比，SA/NFs-Res不仅具有SA/NFs所有的特征吸收峰，其在1 582 cm-1和1 507 cm-1附近也出现较弱的特征吸收峰，分别对应于纯Res中1 582 cm-1和1 507 cm-1处的吸收峰，且SA/NFs-Res未出现新的特征吸收峰，说明Res与载体之间未发生化学反应，而是通过物理作用力被包裹于电纺纤维中。
2.5 DSC分析结果
图3 电纺纤维DSC分析
Fig. 3 DSC analysis of electrospinning fibers
曲线a. SA/NFs；曲线b. SA/NFs-Res；曲线c. Res。
由图3可知，纯Res粉末在大约266.98 ℃附近显示出尖锐的吸热峰，这与Res的热分解温度相对应[33]，而SA/NFs-Res在此温度下没有明显的吸热峰，熔融峰消失，说明Res和HP-β-CD/PVP载体形成了混合物，SA/NFs-Res中Res的存在形式为非晶体结构[32]。加入Res后制备的SA/NFs-Res，其玻璃化转变温度（Tg）由112.60 ℃升高至117.46 ℃，比SA/NFs的Tg升高将近4.86 ℃，这可能是由于混合在SA/NFs中的Res会阻碍纤维分子链片段的移动，从而导致玻璃化转变温度升高[19]。
2.6 Res电纺纤维体外释放性能
图4 电纺纤维体外释放效果
Fig. 4 In vitro release curves of loaded Res from electrospinning fibers
由图4可知，纯Res在模拟胃液和模拟肠液的释放效果基本一致，4 h内，Res的释放速度较快，其累积释放率分别达到29.28%和26.49%，纯Res主要通过扩散作用溶解于介质中[34]，而后溶解趋势逐渐趋于平稳，说明纯Res对模拟胃液和模拟肠液不敏感。NFs-Res中Res在模拟肠液中的累积释放率略高于同期在模拟胃液中的累积释放率，与纯Res的释放效果相比，其在模拟肠液和模拟胃液中均表现出明显的缓释作用，4 h内NFs-Res中Res的累积释放率分别为10.04%和12.06%，均低于同期纯Res在模拟肠液和模拟胃液中的累积释放率，这可能是由于释放过程中，纳米纤维中的PVP和HP-β-CD溶解于介质后，包封在其中的Res才能释放出来。SA/NFs-Res在模拟胃液中具有缓释效果，4 h内，Res的累积释放率仅为9.84%；而在模拟肠液中的释放较快，8 h内Res的累积释放率达到29.30%，24 h内Res的累积释放率42.80%，这可能是由于纳米纤维在模拟肠液（pH 7.4）溶解的过程中，包封在其中的SA在弱碱介质中发生反应，加速了纤维的崩解，使Res快速从纳米纤维中释放出来[35]。结果表明，通过静电纺丝技术制备的SA/NFs-Res具有一定的肠溶敏感特性，能在模拟胃液中缓释而在模拟肠液中实现快速释放。
2.7 Res电纺纤维体外抗氧化活性
图5 电纺纤维对DPPH自由基的清除效果
Fig. 5 Scavenging effect of electrospunning fibers on DPPH radicals
图6 电纺纤维对ABTS阳离子自由基的清除效果
Fig. 6 Scavenging effect of electrospunning fibers on ABTS cation radicals
由图5和图6可知，随着Res质量浓度的提高，纯Res和SA/NFs-Res对DPPH自由基和ABTS阳离子自由基的清除率均呈上升趋势，相同质量浓度下，SA/NFs-Res对DPPH自由基和ABTS阳离子自由基的清除率略高于纯Res。通过拟合得到纯Res清除DPPH自由基的半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）为410.49 μg/mL，而SA/NFs-Res清除DPPH自由基的IC50为403.21 μg/mL；纯Res清除ABTS阳离子自由基的IC50为39.72 μg/mL，SA/NFs-Res清除ABTS阳离子自由基的IC50为38.97 μg/mL。综上，静电纺丝制备的SA/NFs-Res抗氧化能力略高于纯Res。这可能是由于相对于游离态的Res，SA/NFs-Res在反应介质中具有较大的表面积所致[36]。上述结果表明利用静电纺丝制备的SA/NFs-Res性能稳定，具有良好的体外抗氧化活性。
3 结 论
本实验利用静电纺丝技术制备了负载Res的电纺纤维，通过优化电纺前驱液中PVP、HB-β-CD和Res的用量，获得适宜的制备工艺：PVP为2.00 g、HB-β-CD为1.00 g和Res的投料比10.00%，在上述配方中掺入0.15 mL SA饱合溶液制备的SA/NFs-Res中Res包封率为96.32%，负载率为9.63%，水中溶解度为18.88 mg/mL，较纯Res提高近630 倍。
利用SEM、FTIR、DSC技术对SA/NFs-Res的性能进行表征，结果表明，Res成功地负载于电纺纤维中，纤维表面光滑、均一，粒径为（776.59±131.22） nm，其热力学性质更稳定。SA/NFs-Res的抗氧化能力高于未包封前的纯Res的抗氧化能力，其清除DPPH自由基和ABTS阳离子自由基的IC50分别为403.21 μg/mL和38.97 μg/mL。SA/NFs-Res具有一定的pH值响应性，其在模拟胃液环境下保持缓释，而在模拟肠液中释放速度较快，具有促进Res在模拟肠液中的吸收及提高其生物利用度的潜在作用，在功能食品、保健品和药品输送载体方面具有较好的应用前景。
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