电离辐射是能引起物质电离的辐射总称,可以通过直接或间接作用电离出物质中的原子和分子[1-2]。随着核能的发展和核技术在能源和医疗等领域的广泛应用,电离辐射几乎无处不在,如果使用或控制不当,可对人类健康带来潜在的危害与风险。电离辐射对生物体的损害表现为生物体内重要器官损伤以及相关调控系统紊乱[3-4],这也会导致机体造血功能、生殖系统及免疫系统等不同程度的损伤[5-6],甚至发生癌变[7],其损伤程度取决于辐射种类、剂量、时间及机体的敏感性[8]。
电离辐射主要来源于宇宙射线、环境中天然放射性核素和核能应用中的人工电离辐射源等,其中人工电离辐射源在工业、医学诊疗以及军事作业中应用非常广泛,是辐射防护研究的重点[9]。在临床上放射治疗是利用电离辐射抑制或杀灭癌细胞的一种有效手段[10-12],已广泛应用于多种癌症的治疗[13-16],但对正常细胞的辐射损伤仍是限制其有效利用的关键因素。另一方面,辐射暴露人员长期在核辐射条件下工作和生活,易遭受低剂量慢性辐射。因此,如何有效防护这种慢性辐射,保障人员身体健康,具有重要的军事价值和社会意义。
为了减少辐射对正常细胞及组织的不利影响,人们采取多种防护措施以保障作业人员的健康,如缩短辐射暴露时间、增大接触距离、加强辐射屏蔽、积极使用个人防护装备等[17]。美军曾为作战人员配发核辐射防护装备,并开展了相应的防护训练,而开发辐射防护剂是减轻人体电离辐射损伤的有效便捷手段之一。
辐射防护剂是应用于辐照前后来保护机体免受辐射损伤的一类功能性制剂[18],其研究开发已成为当今医疗卫生、军事、能源等领域关注的焦点之一。目前,已经开发的辐射防护制剂以药物为主,如含硫化合物、细胞因子和激素等[8],但其成本较高,且有一定毒副作用,常用于高剂量急性放射病治疗。与之相比,富含天然辐射防护功能因子的功能食品通过饮食调理提高机体辐射耐受性,对于长期低剂量慢性辐射在效用和成本上具有特殊的优势。功能食品是供特定人群使用,不以治疗疾病为目的,并且具有调节机体生理机能,有助于改善健康状况或减少疾病发生的一类特殊食品。从天然产物或微生物代谢物中筛选制备具有电离辐射防护作用的功能食品基料,开发辐射防护功能食品,通过饮食调理提高机体辐射耐受性或降低辐射对机体的损害,是辐射防护的一条重要途径。目前已经报道的天然辐射防护剂,如黄酮类、多糖类、多酚类以及皂苷类等功能因子[19],能够通过清除自由基,促进DNA修复并调节凋亡信号通路,以减少辐射对人体造成的造血系统、消化系统以及神经系统的损伤[20-23],其作用时效长,成本低且无明显毒副作用[24-25]。表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate,EGCG）是绿茶中含量最高、活性最强的多酚类化合物,具有抗氧化、清除自由基和辐射防护等多种活性,以EGCG为主要组分的绿茶源食品一直是辐射防护食品开发的热点[26-27]。
MicroRNAs（miRNAs）是真核生物中广泛存在的一类调控基因表达的内源性非编码RNA,其大小约为20～25 个核苷酸[28-29]。miRNAs主要通过碱基配对的方式与靶基因mRNA特异结合[30-31],从而调控转录后基因表达[32]。在人类等哺乳动物中至少有1/3的基因受miRNAs调控,单个miRNA可调控数十个基因[33]。miRNAs在基因转录和转录后加工、细胞分化和个体发育、遗传和表观遗传等几乎所有的重要生命活动中发挥重要作用,对miRNAs的鉴定及功能探索已成为当前生命科学研究的热点和前沿。
表观遗传学是在不改变DNA序列的情况下,生物表现型发生改变,并保持相对稳定和遗传[34]。表观遗传学研究表明,环境在生物表型改变中发挥重要作用,而电离辐射是一种重要的环境因子,也是表观遗传学研究的重要模型。近年来研究证实,表观遗传和miRNAs间存在着一定的联系,不仅miRNAs的表达受表观遗传学调控,而且miRNAs也可通过调节DNA甲基化或组蛋白修饰等途径影响表观遗传[35]。
食品摄入是生物体与外界进行物质、能量和信息交换的一种方式,特定的饮食和功能食品因子会影响miRNAs的表达。体外癌细胞实验证实,功能食品因子可以调控miRNAs表达,从而发挥抑癌作用。目前,研究较多的功能食品因子主要为多酚类物质,如EGCG、姜黄素和异黄酮等[36]。Tsang等[37]采用miRNAs芯片技术,对EGCG处理前后的人肝癌细胞中miRNAs差异表达进行分析,其中13 条miRNAs表达上调,48 条miRNAs表达下调,并证实EGCG可通过上调miR-16诱导人肝癌细胞细胞凋亡。Sun等[38]对姜黄素处理人胰腺癌细胞的效果进行了研究,结果显示姜黄素可通过上调miR-22和下调miR-199a抑制胰腺癌细胞增殖,其也可通过下调miR-186表达促进人肺腺癌细胞凋亡[39]。Li Yiwei等[40]采用异黄酮处理胰腺癌细胞,可使miR-146a表达明显上调,从而抑制胰腺癌细胞转移。
和体外细胞实验类似,动物实验和人体实验也证实特定的饮食可调控miRNAs表达。Tryndyak等[41]以大鼠为对象的研究发现,甲基不足的饮食可诱导肝癌的发生,同时也可诱导大鼠肝脏中miRNAs表达的显著变化,包括miR-34a、miR-127、miR-200b和miR-16a。Cirera等[42]对一种哥廷根小型猪喂食高胆固醇饮食,并采用标准饮食作对照,结果高胆固醇组的体质量、总胆固醇和高密度脂蛋白含量均显著增高,而肝脏miR-122表达显著降低。人体实验证实,在叶酸缺陷的饮食条件下,miR-222表达显著增强,并且低叶酸吸收水平时人外周血中miRNAs表达水平可反映其营养状况[43]。
食品和功能食品因子对生物体和细胞的作用不仅局限于生物表型及miRNAs表达差异,更为重要的是,表观遗传学研究表明,作为遗传与环境重要接口的食品,其对生物体的影响可能会传递至后一代甚至后几代。Sen等[44]研究发现,孕期母亲肥胖可显著增加子代大鼠出生后肥胖的风险,而采用富含VA、VC、VE等抗氧化剂的高脂饮食喂饲雌性大鼠,与高脂饮食雌性大鼠对照组相比,子代大鼠的肥胖倾向显著降低,表明抗氧化食品对生物体氧化应激的调节具有传代作用。Zhang Junlong等[45]研究证实,雌性小鼠孕期和哺乳期高脂饮食对子代有长效影响,子代小鼠miRNAs表达发生显著变化,有23 条miRNAs表达水平下调了1.5～4.9 倍,下调miRNAs主要有miR-709、miR-122、miR-192、miR-194、miR-26a、let-7a、let-7b、let-7c、miR-494和miR-483。类似地,雌性小鼠孕期和哺乳期高脂饮食可下调子代小鼠miR-122、上调miR-370表达,通过调控miRNA和相关基因的表达影响子代早期脂代谢[46]。不仅如此,母亲孕期饮食对子代影响具有性别特异性,Mao Jiude等[47]对孕期小鼠分别采用差异化含脂饮食,在孕期12.5 d提取胎盘RNA进行分析,发现饮食诱导基因差异表达具有性别特异性,营养变化时雌性胎盘基因表达差异比雄性胎盘更为敏感。
食品对后代的影响不仅来自于母亲,也来自于父亲。Ng等[48]的研究发现,采用高脂饮食的雄性小鼠,在追踪其雌性后代的健康时,父代的高脂饮食会导致雌性子代β细胞功能紊乱,削弱子代葡萄糖和胰岛素的平衡从而引起代谢疾病。除此之外,Carone等[49]的研究显示,摄入低蛋白食物的雄性小鼠的子代,其肝脏中脂肪和胆固醇表达基因较多,心脏病的发病率增加,表明父代饮食会影响子代脂肪和胆固醇代谢途径。
1993 年Ambros Victor博士首次在秀丽隐杆线虫体内发现miRNA,现已证实miRNAs作为调控分子参与了几乎所有的生物学过程[50],在细胞增殖、分化、凋亡过程中占据着重要的生物学地位[51]。肿瘤学研究表明,miRNAs功能失调与多种恶性肿瘤密切相关[32],不同肿瘤对应的miRNAs可发挥致癌基因或抑癌基因的作用[52]。电离辐射是多种肿瘤尤其是白血病和淋巴癌的重要致癌因素,但其致癌机制目前尚不清楚。辐射诱导小鼠胸腺淋巴瘤模型表明,辐射致癌是一个多因素调节的多步骤复杂过程,包括致癌基因Ras、抑癌基因PTEN和抑癌基因p53,基因调控分子miRNAs也发挥重要作用[53]。Liu Cong等[53]对miRNAs在辐射致癌中的作用进行了探究,采用辐射诱导的小鼠淋巴瘤模型,结果显示辐射致癌胸腺组织中miR-21表达上调、抑癌基因Big-h3表达下调,miR-21可以特异性靶向小鼠抑癌基因Big-h3并抑制其表达。Josson等[54]对miRNAs在前列腺癌细胞辐射处理中的调控作用进行了研究,筛选出两条显著差异表达的miRNAs、miR-521和miR-34c,结果表明miRNAs可通过调控DNA修复蛋白的表达,提高前列腺癌细胞的辐射敏感性。不仅如此,miRNA的表达也会影响电离辐射敏感性。miR-101的过表达抑制了鼻咽癌细胞增殖,增强了鼻咽癌细胞的放射敏感性[55],miR-15a/16通过靶向TLR1/NF-κB信号增强了非小细胞肺癌细胞的辐射敏感性[56]。另外,miR-30在小鼠血清中以辐射剂量依赖性方式上调,在辐射诱导的凋亡中起关键作用[57]。由此可见,miRNAs在正常细胞和癌细胞的辐射处理过程中发挥重要作用。
本课题组前期通过高通量测序技术对4 Gy 60Coγ辐射后小鼠组织中差异表达miRNAs进行筛选,结果表明在小鼠胸腺中共发现112 个差异表达的miRNAs（45 个已知miRNAs及67 个新的miRNAs）[58]；同时,在小鼠肝脏中共发现48 个差异表达的miRNAs（27 个已知miRNAs及21 个新的miRNAs）[59]；其中miR-34a显著上调,这与文献[59]报道结果一致。近年来,miR-34a与辐射的关系备受关注[60-61]。在正常细胞和癌细胞中,辐射可上调miR-34a并通过调节下游分子机制诱导凋亡[62-63]。甚至有研究表明,miR-34a可作为机体辐射损伤标志物[64-65]。因此,miR-34a可能是探索辐射防护作用机制的一个重要调控分子。
沉默信息调节因子（silent information regulator 1,Sirt1）是已经证实的miR-34a靶基因之一[66-67],在生物学过程中发挥重要作用[68-70]。有研究表明,一氧化碳可以通过抑制miR-34a的表达,从而促进Sirt1的表达来保护肝脏免受缺血、灌注损伤[71]。Sirt1可通过去乙酰化过程调控其下游基因,如肿瘤抑制基因p53。Sirt1可使p53第382 位赖氨酸残基去乙酰化而抑制p53活化[72-73]。而p53是核转录因子,在发生DNA损伤、活性氧、癌基因激活与缺氧等遗传毒性应激反应时,其可通过调控下游基因引起细胞周期阻滞,影响DNA修复、诱导细胞调亡[74-75]。p53可与miR-34a的CpG岛启动子区域发生去甲基化反应,激活miR-34a的表达,从而调控细胞增殖与凋亡[76-78]。因此,miR-34a、Sirt1、p53三者形成一个反馈调节回路,参与细胞增殖和凋亡的调控,这对于电离辐射防护调控机制研究非常重要。
由于miR-34a/Sirt1/p53信号通路与细胞凋亡密切相关,因此凋亡相关蛋白对于研究辐射防护调控机制也非常重要。目前研究比较清楚的执行细胞凋亡的基因家族Bcl-2是由抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax组成,构成了细胞死亡通路关键决定调控点。在细胞中,Bax被Bcl-2功能屏蔽。若Bax被活化,将发生一系列的构象变化,使线粒体膜渗透性发生改变,促进细胞色素c等促凋亡分子的分泌[79]。Caspase是凋亡通路的下游相关蛋白,而Caspase-3是Caspase家族中负责降解细胞基质的重要效应器。在应激条件下,线粒体中释放的细胞色素c激活Caspase-3,清除各种细胞基质,导致出现凋亡的形态特征,形成凋亡小体[80-81]。另外,Bcl-2家族被证实是p53作用的靶点之一,p53可调控抗凋亡蛋白Bcl-2的转录来抑制其功能,p53还可以与促凋亡蛋白Bax的启动子结合,激活线粒体介导的凋亡途径。因此,miR-34a/Sirt1/p53信号通路及凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax、Caspase-3在细胞增殖与凋亡中发挥重要作用,其对于研究辐射防护作用机制具有重要意义。
本课题组在体外研究中发现,60Coγ辐射可激活正常肝细胞AML-12内miR-34a/Sirt1/p53信号通路,上调miR-34a,下调抗凋亡蛋白Bcl-2,上调促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表达,最终导致细胞发生氧化损伤。采用功能食品因子EGCG预处理,可抑制miR-34a/Sirt1/p53信号通路,下调miR-34a,上调Bcl-2,下调Bax和Caspase-3的表达,进而发挥辐射防护功能[26]。因此,这个信号通路与天然产物的抗辐射机制密切相关。其后,本课题组又从免疫调节作用和抗氧化活性两个方面对EGCG的体内辐射防护作用进行了研究,结果发现电离辐射能够打破机体内氧化还原系统平衡,进而对小鼠正常组织造成严重损伤,采用EGCG灌胃30 d可以通过调节小鼠免疫活性及抗氧化活性而有效减轻辐射对小鼠脾脏及肝脏组织的损伤[27]。因此,EGCG是改善电离辐射损伤的一种有效的天然辐射防护剂,多酚类抗氧化剂具有良好的电离辐射防护功能。
辐射防护功能食品的开发与应用,是保护电离辐射损伤的一条有效新途径。在辐射环境、生物体和食品这三者的相互关系中,miRNAs作为调控分子可能发挥重要作用。生物体处于辐射应激环境其miRNAs表达会发生变化,而摄入功能食品不仅可调控miRNAs表达,而且这种调控可能具有传代作用。miR-34a在电离辐射损伤和防护中发挥重要作用,电离辐射、辐射防护功能食品和miR-34a/Sirt1/p53信号通路密切相关。未来可进一步探究天然产物的作用靶点,并继续对功能食品与环境因素相关的表观遗传学问题进行深入研究。
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