免疫乳作用机制研究进展

王玉芳，庞广昌*

(天津市食品生物技术重点实验室，天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津 300134)

摘 要：免疫乳是对动物，例如奶牛、奶羊等进行免疫接种所获得的初乳加工制品。免疫乳除含有基本的营养物质之外，还含有丰富的免疫球蛋白、细胞因子和多种天然生物活性成分，它们对人体的保健与一些疾病的预防和治疗具有重要作用。其中，起主要作用的是抗体IgG。对于哺乳动物而言，新生动物免疫球蛋白Fc受体(FcRn)作为运载体能够识别结合并协助Fc跨过黏膜上皮屏障、胎盘屏障将IgG转运给胎儿和婴幼儿从而进入血液循环。IgG的Fc端能够和多种先天免疫细胞上的Fc受体结合并发挥被动免疫作用，这种母亲和胎儿、母亲和婴幼儿之间的免疫传递对于胎儿和婴幼儿抵御各种疾病的感染具有极其重要的意义。但是，通过免疫动物所生产的免疫乳是否可以避免胃肠道的消化和降解，完整地被人体吸收并发挥免疫作用一直备受质疑。尽管如此，免疫乳已经在很多实验和实践中证明的确具有一定的治疗作用，并已经有多种产品上市。本文将对免疫乳可能的作用机制进行综述。

关键词：免疫乳；抗体IgG；FcRn；作用机制

Research Advances in Action Mechanisms of Immune Milk

WANG Yu-fang，PANG Guang-chang*

(Tianjin Key Laboratory of Biotechnology, College of Biotechnology and Food Science, Tianjin University of Commerce,

Tianjin 300134, China)

Abstract：Immune milk is a kind of processed colostrum products, which can be obtained from cows, sheep, or goats with a specific vaccination or immunization. Besides the essential nutrients, immune milk mainly contains abundant immunoglobulins, cytokines, and a variety of natural biologically active components with multiple roles of healthcare, disease prevention and therapeutic functions. The major functional component of immune milk is antibody IgG. In term of mammals, neonatal Fc receptor (FcRn) as a vector can facilitate IgG to pass through mucosal epithelial and placental barrier of fetus and infants, and enter blood circulation. The Fc of IgG can be combined with various Fc receptors on innate immune cells to exert passive immunity. This immunization delivery between mother and fetus has extremely important significance for fetus and infant against the infection of various diseases. Whether immune milk can avoid gastrointestinal digestion and degradation in human to fulfill these roles is still unclear. Immune milk has been proved to have certain therapeutic effect in many experiments and practices, and a variety of products have already been put in the market. Therefore, the possible action mechanisms of immune milk are reviewed in this article.

Key words：immune milk；antibody IgG；FcRn；action mechanism

中图分类号：TS252.5 文献标志码：A 文章编号：1002-6630(2013)21-0354-05

doi:10.7506/spkx1002-6630-201321071

1 免疫乳

1.1 免疫乳的概念及发展

哺乳动物的乳汁是机体免疫协调作用的分泌物之一[1]，所谓免疫乳是指给哺乳动物(主要是指奶牛、奶山羊等)选择性的接种一些能够引起人或动物疾病的细菌、病毒或其他外来抗原，刺激机体发生免疫应答分泌特异性的抗体和相应的免疫因子到乳中，这种含有特异性的抗体和免疫因子的乳(主要是初乳)称为免疫乳。在此免疫过程中，机体的免疫系统不断地受到抗原的刺激，发生免疫应答分泌抗体并持续不断地进入乳中，这是免疫乳生产的基本原理。

“免疫乳”是被誉为“免疫学之父”的德国科学家Ehrlien在1892年首先提出并使用的，他发表了关于母鼠通过其分泌的乳汁可以使幼仔获得被动免疫来抵御各种疾病的报道，并发现了母子“共同免疫机制” ，
提出了用乳牛来获得人类母体抗体[2]。1950年，美国乳品科学家Petersen等发现位于牛乳房结缔组织乳状腺小泡三角区含有抗体产生细胞[2]。直至1955年，Petersen等[3]提出了用免疫乳治疗疾病的设想。免疫乳的发展历经百年，但直至20世纪80年代后期才真正进入到实际开发应用的阶段，美国商人Stolle成立了第一个生产免疫乳制品的公司，该公司从1988年开始与新西兰乳品局合作在世界范围内开发、制造和销售免疫乳制品，目前已销售于日本、台湾、马来西亚等地。随着对免疫乳的深入研究，免疫乳除对肠道病原菌具有抑制作用外，还具有抗炎症、降血脂、降血压、抗衰老、抗辐射等作用[4-6]，对心血管系统和呼吸系统也具有保护作用[7]。

1.2 免疫乳中的免疫球蛋白和免疫细胞

1.2.1 免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)

通过1968年和1972年两次国际免疫学会议，将具有抗体活性(能与抗原发生特异性结合)或抗体样结构(无抗体活性，化学结构与抗体相似)的球蛋白统一命名为免疫球蛋白[8]。Ig主要存在于细胞表面，在信号传递、与侵入机体的细菌、病毒和外来抗原进行特异性识别与结合，使它们丧失破坏机体健康的能力等方面发挥重要作用。Ig还具有活化补体、溶解细胞、中和毒素以及通过胎盘向婴儿传递免疫力，增强胎儿和婴儿抗感染能力的作用[9]。

与Ig不同，抗体是Fc端处于游离状态的免疫球蛋白，主要分布在血清中，具有以下三方面的作用：1)中和毒素，但不能杀死带有特异性抗原的病原体。2)激活补体，通过激活补体系统激活C9，而C9复合物具有极强的穿透细胞能力，通过抗体的Fc端与自然杀伤细胞为主的先天免疫细胞的Fc受体结合，杀死病原体。3)参与抗体介导的ADCC作用机制(ADCC表示抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用)。所以抗体都是免疫球蛋白，但免疫球蛋白并不都是抗体。

Ig分子由4条多肽链组成，2条较短的轻链(light chain，L链)和2条较长的重链(heavy chain，H链)。H链和L链之间借助于链内、链间二硫键连接，呈对称结构。X射线晶体结构分析发现，Ig分子由3个节段组成，位于上端的两个臂由易弯曲的铰链区连接到主干上，形成一个“Y”形分子。根据Ig抗原特异性的不同[10]，可分为IgM、IgE、IgG、IgA、IgD。其中IgG在血清中的含量最高。Y型IgG类抗体有3个功能区，两个相同的Fab段是抗原识别部位；Fc段，无抗原结合活性，是抗体分子与效应分子和细胞相互作用的部位，糖基结合在Fc上。连接Fab段和Fc的短肽序列为铰链区，富含脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸[11]。免疫球蛋白结构如图1所示。

图 1 免疫球蛋白立体结构

Fig.1 Three dimensional structure of the immunoglobulin

1.2.2 免疫细胞

免疫乳中的免疫细胞能分泌特异性抗体，产生干扰素，或者表现为直接的吞噬作用，对保护免疫系统尚未发育成熟的新生儿具有重要意义[9]。主要包括γ淋巴细胞、β淋巴细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞等。在经高度免疫的免疫乳中，与淋巴细胞相比，巨噬细胞和嗜中性粒细胞居于主导地位。已证实，巨噬细胞能分泌免疫调节因子，淋巴细胞能提高体液免疫力[12]。

1.3 免疫乳的生理功能和作用机制

1.3.1 免疫乳的生理功能

免疫乳是一种天然、健康的食品，对人体无毒副作用。其对人体的保健及一些疾病具有预防和治疗作用。免疫乳最直接的作用是抗肠道病原微生物的感染。实验证明，不同的免疫乳具有如下功能：治疗类风湿关节炎[13]；预防由轮状病毒和大肠杆菌引起的腹泻[14]；降低肝癌的发病率；预防霍乱的发生及中和其毒素；抗心脏老化，改善心血管疾病；通过调节免疫系统功能预防或缓解过敏性鼻炎、过敏性皮炎等病症；对高脂血症患者具有降血脂功能[5]。另外，免疫乳对于一些非肠道引起的疾病也有一定的作用：免疫乳中IgG对肠道的调整；免疫乳中非特异性的生理因子对机体的调节等[15]。

1.3.2 免疫乳的作用机制[16-17]

根据免疫应答的特异性，不同的抗原产生不同的抗体。针对不同的疾病选择相应的病原微生物作为抗原对奶牛等哺乳动物进行免疫得到含有特异性抗体的免疫乳，给人们饮用时可以起到预防和治疗一些疾病的目的。免疫乳的这一功能机制主要基于以下理论：1)人体肠道存在局部的分泌性免疫机制，即特异性的免疫球蛋白IgA的产生对控制肠道中病原微生物起着重要作用。肠道的局部免疫系统受到病原微生物的刺激，产生IgA以控制肠道中病原微生物的感染、定植及增殖。当肠道的局部免疫系统失调，将导致腹泻、类风湿关节炎、急性外围关节炎等疾病的发生。2)通过对人用免疫乳进行被动免疫，小肠无需吸收抗体就可以起到免疫作用。免疫乳中的免疫球蛋白到达肠道后仍具有活性，这样就可特异性中和并清除肠道中的致病菌，从而起到预防和治疗疾病的目的。事实上，以乳作为载体，免疫球蛋白通过胃肠道时，由于免疫乳中的蛋白质(特别是酪蛋白)可以“缓冲”或“淹没”其中的蛋白酶，从而使乳中的部分抗体免受降解而保持生物活性。3)对牛进行选择性免疫可获得具有特异性抗体的免疫乳。不同的免疫方法导致获得的免疫球蛋白含量不同。对牛进行局部免疫(如乳房内接种)有利于IgA的产生。而系统免疫(如肌肉内接种)则有利于IgG的产生。但由于IgG是牛乳中的主要免疫球蛋白，因此采用系统免疫的方法可以提高免疫乳中抗体的强度。尽管乳中的IgG不同于肠道局部免疫产生的IgA，但通过免疫得到的特异性抗体IgG能够达到与IgA一样的免疫功能。4)免疫乳中的非抗体因子。免疫乳中除特异性抗体外还有许多非抗体因子，如抗炎细胞因子、抗高血压因子，这些非抗体因子也能使免疫乳发挥某些特殊的生理功能，这对一些疾病的预防具有重要的作用。

1.4 免疫乳的国内研究进展

目前，发达国家对免疫乳的研究较多，我国虽然起步较晚，但已取得了初步的研究进展，并开发出了用于预防和治疗胃肠道感染的免疫乳。为拓宽免疫乳制品的应用范围和市场，近期上海选择了甲肝、乙肝和抗幽门螺杆的抗体生产免疫乳，这种免疫乳能明显加强人体免疫系统因子和抗病能力。内蒙古大学以大肠杆菌、沙门氏菌和轮状病毒作为免疫原对泌乳母牛进行系统免疫，可使免疫球蛋白的活性提高8倍以上，这将大大抑制和杀灭人体肠道的病原菌，对人体肠道疾病有很好的预防和治疗作用[9]。总之，免疫乳的研究任重道远，而免疫乳中的抗体具有较强的抑菌效果，部分体内和体外实验显示，乳中的抗体无论是在酸性条件下经胃蛋白酶的水解还是在碱性条件下经胰蛋白酶的水解，其进入人体后仍具有抗体活性[9]。但这些实验结果仍处于实验阶段，并存在部分的争议。所以，对于进入人体内抗体活性的持续率大小有待于进一步的分析。而免疫乳的免疫机理也有待于进一步的深入研究，尤其是免疫乳中的特异性抗体在人体内环境条件下的作用机制。这将对免疫乳的进一步研究开发具有深远的影响。

2 新生动物免疫球蛋白Fc受体(neonatal Fc receptor，FcRn)

2.1 FcRn在哺乳动物体内的表达

FcRn最早是在新生啮齿类肠道中发现的[18]，在啮齿目动物中，FcRn的作用是运转母乳中的IgG通过小肠的上皮细胞层给新生儿，在孕妇的胎盘合体滋养层细胞中首先发现了FcRn[19]，在妊娠期，母亲通过其子宫内的FcRn运载血液中的IgG穿过胎盘直接传递给胎儿，并维持血清中IgG水平[20]，在哺乳期，FcRn将母乳中的IgG通过消化道转运到新生儿体内。已有研究表明，人类的FcRn可以较强地结合IgG[21]。此外，FcRn在肝脏、肺、乳腺、肠和肾脏等组织都有表达[22]，并在这些脏器的IgG分泌和运输中发挥重要作用，而且FcRn也表达于血管内皮细胞，它能够保护血清中的IgG免遭降解，延长IgG的半衰期[23]。

2.2 FcRn与IgG的相互作用

2.2.1 FcRn和IgG的结合位点

FcRn结合在IgG的Fc区的位点上，可以启动补体经典激活途径。FcRn-Fc共晶体结构显示，FcRn与IgG的CH2、CH3之间的铰链区结合。X射线晶体衍射表明，每2个FcRn结合1个IgG分子。缺少IgG时，FcRn以单体形式存在，与IgG结合时，则是以异源二聚体的形式存在[24-25]。

2.2.2 FcRn结合IgG的模型

FcRn-Fc复合物有两种存在形式，平卧式和直立式。Burmeister等[26]提出的模型认为：IgG诱导FcRn发生双体化形成FcRn-Fc复合物，进而产生活体内包转信号。实验表明，只有FcRn-Fc复合物的两种形式同时存在时，FcRn才能发挥作用[27]。

2.2.3 FcRn与IgG结合具有pH值依赖性

在酸性条件下，FcRn能够与IgG结合，但在中性(pH7.4)条件下IgG就会被释放。肠道内腔的pH值(6.0～6.5)相对较低，母体的IgG在肠腔内能够与上皮细胞顶端的受体较好地相结合。而与受体相结合的IgG是通过FcRn介导的胞吞作用而进入细胞，这样形成的FcRn-IgG复合物穿过上皮细胞到达基底的表面。由于基底表面的中性pH值(7.0～7.5)环境，从而使IgG被释放进入血液循环。

2.3 表达FcRn的器官和组织

已证实，FcRn在多种哺乳动物的多种组织与器官均有表达。1)血管内皮细胞：血管内皮细胞是FcRn保护IgG免遭代谢分解的主要场所[28]。FcRn在人、猪和牛的血管内皮细胞都有表达。Montoyo等[29]进一步证实了FcRn依赖细胞内陷作用在内皮细胞内参与循环中IgG水平的稳态调节。2)肠道内：FcRn显著高表达在人的肠上皮细胞，受体通过双向包吞转运作用穿过肠道T84单层细胞运输IgG[20]。人体肠道内FcRn的表达明显不同于啮齿动物，在人类胎儿和成年时期，FcRn在肠道的上皮细胞均有表达，但FcRn在啮齿动物的肠道内并不高度表达FcRn[20]。3)乳腺：FcRn在猪、啮齿类动物、反动物和人的乳腺内均有表达，乳腺上的FcRn直接与IgG的Fc片段结合运输IgG，维持IgG的动态平衡[28]。在泌乳小鼠乳腺组织上皮细胞发现，FcRn转运IgG亚类进入乳中与FcRn的亲和力成负相关[20]。此外，FcRn在肾脏、肺等组织上均有表达并发挥一定的功能作用。

3 FcRn母婴和母子之间的免疫传递

处于胎儿时期和刚刚出生不久的哺乳动物的免疫系统还不完善，为抵抗和防御外来病原体的侵袭，被动的获得特异性抗体是十分必要的获得性免疫，尤其是抗体的Fc端和多种先天免疫细胞Fc受体的结合介导了母亲与胎儿、母亲与婴幼儿之间的免疫传递，特别是FcRn作为运转IgG的载体，可以跨过黏膜上皮屏障、胎盘屏障转运IgG，并且控制IgG的代谢和半衰期。免疫乳作为一种天然、安全、健康的新型功能性乳制品，不仅能够提供人体所需要的基本营养物质，而且对一些疾病的预防和治疗具有重要作用。而FcRn的发现为免疫乳免疫功能的发挥提供了重要依据，母体来源的IgG能够跨肠黏膜传递至机体的血液循环并能和血液中的效应细胞上的Fc受体相结合，这更为免疫发挥功能提供了重要的理论基础。其中，效应细胞有嗜中性粒细胞、肥大细胞、单核细胞和巨噬细胞等，这些细胞表面都表达Fc受体，抗体和效应细胞上的Fc受体结合后，能引起一系列的免疫应答。如：抗体抗原免疫复合物和巨噬细胞或巨噬细胞结合引起的免疫作用、氧化裂解、细胞毒性、释放促炎介质；和嗜中性粒细胞结合，释放趋化剂和细胞毒性物质、以及发挥吞噬作用；和肥大细胞结合，能释放血管活性物质和趋化剂；和树突细胞上的Fc受体结合后，能引起细胞吞噬作用和抗原提呈。

效应细胞上的Fc受体(FcR)是结合免疫球蛋白Fc段的细胞表面分子，其家族中的种类和表达细胞或组织如表1。

表 1 表达FcR的细胞和组织[21,30]

Table 1 Expression of FcR in cells and tissues[21,30]

母体的IgG可以通过胎盘屏障传递给没有发育成熟的胎儿以抵御各种感染，IgG的Fc端和FcγRs的结合在IgG通过胎盘屏障进入胎儿体内起着关键作用，但具体的转运IgG的机制还不是十分明确。哺乳动物的新生儿获得母体的特异性体液免疫依赖于母源的IgG和/或IgA分子从母体到胎儿或婴儿的转运[33]。IgG是初乳中的含量最丰富的免疫球蛋白成分，母源的IgG在向乳汁中的分泌和被新生儿摄取的过程中均需要通过包转作用(transcytosis)来穿越上皮细胞屏障，这个过程需要FcRn的参与[34]。但FcRn是如何保护IgG免遭降解仍需继续研究，这将会对婴幼儿奶粉的研制具有重要作用。

4 异源抗体的免疫乳(牛初乳)对人体健康的保护作用

牛初乳是奶牛正常分娩后最初7d分泌出的乳汁[35]。它能够调节机体生理状态平衡[36]。另外，牛初乳中的IgG能够为动物和新生儿提供被动免疫，保护其免受感染[37]，具有“免疫之王”之称。

牛初乳主要分为免疫因子和生长因子，其中最引人注目的是免疫因子中的Ig，牛初乳中IgG含量最高，占整个Ig的50%以上。IgG是抗感染的主力军，是人体唯一能够通过胎盘由母体传递给胎儿的免疫球蛋白。牛初乳主要是在消化道发挥免疫功能，一方面IgG与肠道病原菌发生特异性结合，另一方面可以通过激活补体和促进吞噬起作用，IgG除发生免疫反应外，若这种异源抗体摄入后并未完全降解，还可以成为抗原刺激黏肠膜释放细胞因子类物质，进而通过淋巴或其他黏膜免疫机制激活人体的免疫系统[38]。近年来，牛初乳的免疫调节功能一直是人们研究的热点问题，牛初乳中富含的多种免疫因子能够为机体提供被动免疫，He Fang等[39]对18名志愿者分成两组进行实验，一组口服牛初乳，另一组口服标准对照样，结果证明，牛初乳对人体特异性免疫应答具有潜在的增强作用。曾经有报道预测牛初乳能够抑制人体的上呼吸道感染(URTI)，虽然该作用机制尚不清楚，但已有报告说明了sIgA与URTI的抑制作用之间的关系，口服牛初乳两周后，体内sIgA浓度会有所增加，这对人体预防呼吸道感染疾病是十分重要的[40]。科学研究表明了牛初乳和人乳具有很高的同源性，尤其是人类免疫球蛋白和牛免疫球蛋白的基本结构和类型也相近，它们的免疫机制和效果是一致的，因此，当机体的天然免疫系统难以应对外来的病原微生物时，可以摄入牛初乳等富含免疫因子的食物。

由于免疫应答有很大的特异性，所以针对不同的疾病采用能引起该疾病的毒素或者病原体来用作抗原，对动物进行系统的免疫，以达到获得这些特异性抗体免疫乳的目的。有研究已经证明，对于由轮状病毒、抗隐孢子、霍乱、志贺氏菌以及幽门杆菌所引起的肠胃疾病，应用免疫乳都能起到显著的预防以及治疗的作用[16]。人类的胃肠、呼吸道以及生殖道的黏膜分泌物中都含有免疫球蛋白IgG，担当着宿主的防御功能。但IgG到底是如何跨过上皮屏障而发挥黏膜免疫功能的精确机制还不是十分清楚Spiekermann等[41]检测了FcRn是如何跨过黏膜表面来转运IgG的，研究发现，人类支气管的上皮细胞、非人类的灵长类、小鼠等终身表达FcRn，这证明FcRn依赖性Fc-联合的生物活性蛋白在体内的确是可以跨呼吸道上皮细胞而吸收，即IgG可以通过受体介导的转细胞作用而进入到成年的动物体内。这些数据都表明黏膜表面表达的FcRn是可以吸收IgG。以前有一个观点认为，人类和成年动物的IgG是能够通过受体的介导而穿过细胞从而跨过上皮屏障，这代表了一个新的黏膜免疫机制[21]。另外，分布在黏膜系统的FcRn及其功能的研究都证明FcRn可能就是吸收IgG跨肠道转运的载体。因此，这些都将为免疫乳中添加异源抗体能否被吸收提供依据。目前，尽管一些证据表明了异源抗体的免疫乳(牛初乳)对人体的健康作用，但其作用的机制尚不清楚。

5 结 语

随着现代信息学及生命科学技术的快速发展，人们生活水平的提高，新型、多样的功能性乳制品一直是免疫乳行业研制与开发的热点。但免疫乳发挥其生物功能的详细机制尚需深入和系统的研究，而FcRn的发现和研究无疑为免疫乳发挥其生物功能的机制提供了重要依据。研究发现，IgG可以通过受体介导的转细胞作用进入到成年的动物体内。对人类的FcRn进行分子鉴定表明FcRn在成年人的肠道上皮细胞上可以被测定到[21]。因此，本文认为：既然成年人的肠黏膜上皮细胞表面分布着FcRn，而FcRn作为运载体可以转运IgG，那么我们可以进一步研究，通过给成年人口服某种异源特异性抗体IgG，检测其能否被成年人吸收，若能吸收，吸收量又是多少，以及这种异源抗体在人体内的半衰期。相信这将会为免疫乳的研究与行业的发展提供理论依据和评价标准，也将为利用抗体进行的癌症治疗奠定理论基础。

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