膳食中晚期糖基化终产物对大鼠肾脏的影响

张双凤，苏亚儒，李巨秀*

(西北农林科技大学食品科学与工程学院，陕西 杨凌 712100)

摘 要：以SD大鼠为实验动物，建立糖尿病大鼠模型，用含量不同的晚期糖基化终产物(AGEs)饲料饲喂糖尿病鼠和正常鼠8周，研究大鼠肾脏系数、血肌酐、血清荧光值、肾组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)的变化，观察AGEs摄入对大鼠肾脏的影响，并对其机制进行探讨，以评估膳食中AGEs的安全性。结果表明：AIN-93G饲料经过高温烘烤(125℃，3h)，荧光性AGEs增加4倍左右。从第4周到第8周，AGEs实验组大鼠的肾脏损伤加剧，大鼠肾脏氧化应激加剧。喂养至第8周，与低AGEs饲料糖尿病鼠组相比，高AGEs饲料糖尿病鼠组的肾脏系数((14.84±2.09)g/kg)、血肌酐浓度((40.55±3.51)µmol/L)、血清荧光值((898.60±58.07)AU)、MDA含量((5.05±0.42)nmol/mg pro)均显著升高(P＜0.05)、SOD活力((89.11±11.07)U/mg pro)、GSH含量((4.12±0.58)mg/g pro)均降低，但差异不显著(P＞0.05)；与低AGEs饲料正常鼠组相比，高AGEs饲料正常鼠组的肾脏系数、血肌酐浓度、血清荧光值、MDA含量分别上升了11.86%、31.76%、44.49%、163.02%，SOD活力、GSH含量分别下降了50.56%、65.23%。因此，高AGEs饲料促进糖尿病鼠和正常鼠的肾功能恶化，作用机制可能与氧化应激有关。限制AGEs的摄入，可以作为延缓糖尿病肾病恶化的措施之一。

关键词：晚期糖基化终产物；糖尿病；肾病；氧化应激

Effect of Dietary Advanced Glycation End Products on Diabetic Rat Kidney

ZHANG Shuang-feng，SU Ya-ru，LI Ju-xiu*

(College of Food Science and Engineering, Northwest A&F University, Yangling 712100, China)

Abstract：Forty-eight SD rats were used as experimental animals to establish diabetic rat models by intraperitoneal injection of streptozotocin. Changes in kidney coefficient, serum creatinine, serum fluorescence, superoxide dismutase (SOD) in kidney tissue, malondialdehyde (MDA), and reduced glutathione (GSH) were evaluated on rats after feeding with advanced glycation products at various concentrations for 8 weeks. In addition, the effect and mechanism of dietary AGEs on rat kidney were investigated to evaluate the safety of AGEs in diet. The results showed that fluorescent AGEs of AIN-93G diet revealed 4 fold increase after baking at high temperature (125 ℃, 3 h). Kidney injury caused by AGEs was enhanced during weeks 4 to 8. Approximately 8 weeks later, compared with low AGEs diet, kidney coefficient ((14.84 ± 2.09) g/kg), serum creatinine concentration ((40.55 ± 3.51) μmol/L), serum fluorescence value ((898.6 ± 58.07) AU) and MDA
content ((5.05 ±0.42) nmol/mg pro) in diabetic rats fed on high AGE diet were significantly higher (P ＜ 0.05), while SOD
activity ((89.11 ± 11.07) U/mg pro) and GSH level ((4.12 ± 0.58) mg/g pro) were decreased without significant difference
(P ＞0.05); compared with low AGEs, kidney coefficient, serum creatinine concentration, serum fluorescence value and MDA content of normal rats fed on high AGEs diet were increased by 11.86%, 31.76%, 44.49% and 163.02%, respectively, while SOD activity and GSH content were decrease by 50.56% and 65.23%, respectively. In conclusion, high AGEs diet can promote the deterioration of renal function in rats and its mechanism may be associated with oxidative stress. Limited intake of AGEs can be introduced as one of the strategies to slow down the deterioration of diabetic nephropathy.

Key words：advanced glycation end products；diabetes；nephropathy；oxidative stress

中图分类号：TS201.2 文献标志码：A 文章编号：1002-6630(2013)21-0315-06

doi:10.7506/spkx1002-6630-201321063

晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发地与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定的共价加成物[1-3]。人体AGEs的来源分为外源性和内源性，外源性主要是食物摄入，例如肉类、面包、饼干、饮料、咖啡等[4-5]，内源性主要是体内生成。食物中AGEs含量与营养成分组成和加工方式有很大关系，如高脂肪、高蛋白食物中AGEs含量较高，油炸、高温、烘烤等加工方式均可以提高食物中AGEs的含量[6-7]。

目前认为AGEs是一类重要的尿毒症毒素，主要沉积在肾脏、肝脏和心血管组织中。AGEs在组织及器官中积累被认为是形成糖尿病并发症的重要因素，例如肾脏损伤[8]、血管病变[9]、动脉粥样硬化[10]、视网膜病变[11]、神经性疾病[12]。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的严重并发症之一，是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一[13-14]。食物经过高温加热后，会形成大量的AGEs，大约30%的AGEs能够被消化吸收进入体内，被认为是引起糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)患者的体内AGEs升高的一个重要原因[15-16]。肾脏在AGEs的代谢中起到关键作用，使之成为AGEs生物学效应的靶目标[17]。本研究拟以糖尿病大鼠为动物模型，通过饲喂不同AGEs含量饲料，分析AGEs对糖尿病大鼠及正常大鼠肾脏的影响，探讨膳食中AGEs的安全性。

1 材料与方法

1.1 动物

健康SPF级Sprague-Dawley雄性大鼠48只，2月龄左右，180～200g，购自西安交通大学实验动物中心。

1.2 材料与试剂

动物饲料：AIN-93G鼠料，参照文献[18-22]中用于研究AGEs膳食对大鼠影响所使用的美国营养协会啮齿类实验动物纯化饲料的配制方法，本实验室自制；链脲佐菌素(STZ) 美国Sigma公司；蛋白质分析试剂盒、超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒、丙二醛(MDA)试剂盒、还原型谷胱甘肽(GSH)试剂盒 南京建成生物工程研究所。

1.3 仪器与设备

F4500荧光分光光度计、UV2550紫外分光光度计 日本岛津公司；7180全自动生化分析仪 日本日立公司；HC-3018R高速冷冻离心机 安徽中科中佳科学仪器有限公司。

1.4 方法

1.4.1 动物饲料的制作

1.4.1.1 低AGEs饲料的制作

低AGEs饲料：参照文献[18-22]，由美国营养协会推荐的饲料制备方法，用于啮齿类动物模型中研究膳食中AGEs对健康和病理的影响，推荐配方配制饲料，混匀，压制成颗粒饲料，40℃烘干，经荧光法测定，低AGEs组饲料的荧光值为(5440.64±417.98)AU/g。

根据AIN-93G标准制作的饲料，蛋白质占18%，碳水化合物占58%，脂肪占7.5%，饲料热量为15.59kJ/g[23-24]。

1.4.1.2 高AGEs饲料的制作

高AGEs饲料：参照文献[18-21]的方法，略作修改，将配制好的AIN-93G混匀粉末在125℃条件下烘烤3h(维生素混合物要在粉末高温加工完，降至室温后再加入，混匀)，压制成颗粒饲料，40℃烘干，经荧光法测定，高AGEs组饲料的荧光值为(22161.50±514.46)AU/g。

1.4.2 荧光分光光度法测定饲料中荧光物质含量

采用荧光分光光度法分别测定高、低AGEs饲料中荧光物质的含量，AGEs测定参照冯建勋等[12]的方法，略有修改：准确称取样品1g(精确到0.0001g)，加入一定体积的磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)，37℃恒温搅拌1h使其完全溶解，转移到100mL容量瓶中定容，制成1g/100mL的样品溶液。将样品溶液3000r/min离心5min，取上清液，过滤，弃去初滤液后收集滤液，将得到的滤液分装到3只5mL冻存管中，将提取的样品放入4℃冰箱中保存备用，3次平行。荧光分光光度计的参数设定为：激发波长(Ex)370nm，发射波长(Em)440nm，狭缝宽度：激发侧5.0nm，发射侧5.0nm，光电倍增管电压700V，响应时间0.5s，扫描方式为时间扫描20s。

1.4.3 大鼠饲养

健康雄性SD大鼠，体质量180～200g，饲养环境温度(21±3)℃，相对湿度40%～50%[25]，鼠笼干净清洁，保持昼夜亮暗周期。自由进食饮水。记录每天的摄食量、饮水量。

1.4.4 动物的处理

1.4.4.1 糖尿病大鼠模型的建立

糖尿病大鼠模型的建立，参照文献[26-31]的方法，略作修改。适应性喂养1周后，禁食12h，一次性腹腔注射链脲佐菌素，即STZ(50mg/kg(以体质量计)，STZ溶解在pH4.5、0.1mol/L柠檬酸钠缓冲溶液中)，72h之后，尾静脉采血，用血糖仪测得空腹血糖浓度≥16.7mmol/L认为造模成功，对照组只注射等量柠檬酸钠缓冲溶液。

1.4.4.2 动物分组及处理

将糖尿病鼠按照体质量分为A、B组，正常鼠按照体质量分为C、D组作为对照组，每组各12只。A、C组饲喂低AGEs饲料，B、D组饲喂高AGEs饲料，记录每天的饮水量和摄食量。分别在第4周和第8周给大鼠腹腔注射10%水合氯醛(300mg/kg)麻醉，腹主动脉取血(每组每次取6只，麻醉前12h空腹，用血糖仪测血糖)。参照参考文献[32-34]方法，将血液以5000r/min，4℃条件下离心15min，取上清液，每100μL分装，置于－70℃保存。取右肾，生理盐水清洗，滤纸吸干，称质量，切下约100mg肾皮质制作肾组织匀浆，其余置于－70℃保存，计算肾脏系数。

式中：m1为大鼠两个肾脏的总质量/g；m2为大鼠的体质量/g。

1.4.5 血清荧光值测定

参照参考文献[35-37]测定血清荧光值：血清采用磷酸缓冲溶液(50mmol/L，pH7.4)以1:50稀释，在激发波长370nm，发射波长440nm条件下测定荧光值，荧光强度以AU表示。以血清荧光值表示血清中荧光性AGEs含量。

1.4.6 血糖与血肌酐的测定

血糖的测定：糖尿病大鼠空腹12h后，尾静脉采血，用血糖仪测定。血肌酐测定：采用日立7180全自动生化分析仪测定。

1.4.7 SD大鼠肾脏氧化应激指标的测定

1.4.7.1 肾皮质组织匀浆的制备

称取100mg肾皮质，按照质量(g)与体积(mL)比为1:9的比例加入9倍体积的生理盐水，冰水浴下匀浆，2500r/min离心10min，部分上清液作为10%的匀浆，另取部分上清液用生理盐水按1:9稀释成1g/100mL匀浆，待测。

1.4.7.2 肾皮质中SOD活力的测定

取1g/100mL肾皮质匀浆，按照黄嘌呤氧化酶法试剂盒说明书进行操作，结果以U/mg pro表达。

1.4.7.3 肾皮质中MDA含量的测定

取10g/100mL肾皮质匀浆，按照硫代巴比妥酸(TBA)法试剂盒说明书进行操作，结果以nmol/mg pro表达。

1.4.7.4 肾皮质中含量的测定

取10g/100mL肾皮质匀浆，按照分光光度法试剂盒说明书进行操作，结果以mg/g pro表达。

1.5 统计分析

采用DPS7.05软件对所得数据进行统计分析，多重比较采用Duncan’s新复极差法分析，实验结果以

±s表示，P＜0.05为有显著性差异。

2 结果与分析

2.1 高、低AGEs饲料主要营养成分含量及荧光性AGEs的含量

由表1可知，与低AGEs饲料相比，高温加工(125℃，3h)使饲料中的荧光性AGEs显著增加(P＜0.05)，后者((22161.50±514.46)AU/g)是前者((5440.64±417.98)AU/g)
的4倍左右。

表 1 高、低AGEs饲料主要营养成分及荧光性AGEs的含量

Table 1 Characteristics of dietary formula with high AGEs and low AGEs

注：上标字母不同表示差异显著(P＜0.05)。

2.2 各实验组SD大鼠摄食量、饮水量、体质量、肾质量、肾脏系数的变化

表 2 各组大鼠摄食量、饮水量、体质量、肾质量、肾脏系数的变化

Table 2 Changes in food intake, water intake, body weight, kidney weight and kidney coefficient among 4 groups of rats

注：同一检测指标间两两多重比较，不同小写字母代表差异显著(P＜0.05)。下同。

由表2可知，从第4周到第8周，糖尿病组大鼠的体质量呈下降趋势，肾脏系数呈上升趋势，说明随着时间的延长，AGEs对大鼠的损伤加剧。大鼠喂养8周后，与低AGEs饲料组正常鼠相比，低AGEs饲料组糖尿病鼠、高AGEs饲料糖尿病鼠的摄食量均升高，饮水量、肾脏系数均显著升高，体质量均显著下降，高AGEs饲料组正常鼠的体质量显著降低(P＜0.05)，各实验组之间，大鼠肾质量差异没有显著意义(P＞0.05)。喂养8周后，糖尿病高AGEs组大鼠肾脏系数((14.84±2.09)g/kg)显著高于糖尿病低AGEs组((13.07±1.07)g/kg)，与正常鼠低AGEs组相比，正常鼠高AGEs组的肾脏系数指数上升了11.86%，说明膳食中的高AGEs促进肾脏肥大，加速肾脏受损。

2.3 各组大鼠血糖、血肌酐、血清荧光值的变化

表 3 各组大鼠血糖、血肌酐、血清荧光值的变化

Table 3 Changes in blood glucose, serum creatinine (Scr), serum content of fluorescent AGEs among 4 groups of rats

由表3可知，糖尿病鼠血糖值一直处于高血糖状态(≥16.7mmol/L)，从第4周到第8周，糖尿病鼠和正常鼠的血肌酐浓度和血清荧光值都随时间的延长而增高，说明随着时间的延长，AGEs在大鼠体内蓄积。喂养至第8周，与低AGEs饲料糖尿病鼠相比，高AGEs饲料糖尿病鼠的血肌酐浓度((40.55±3.51)μmol/L)、血清荧光值((898.60±58.07)AU)显著升高(P＜0.05)，说明AGEs在大鼠体内蓄积，高AGEs促进糖尿病大鼠肾脏损伤；与低AGEs饲料正常鼠相比，高AGEs饲料糖尿病鼠的血肌酐浓度、血清荧光值分别增高了31.76%、44.49%(P＜0.05)，说明高血糖和高AGEs都能促进大鼠肾脏损伤。对于正常鼠，与低AGEs组相比，高AGEs组的血肌酐浓度、血清荧光值有增大趋势，说明高AGEs也能够促进正常大鼠肾脏损伤。大鼠喂养至第8周，各实验组之间，高AGEs饲料糖尿病组大鼠的血肌酐浓度((40.55±3.51)μmol/L)和血清荧光值(898.60±58.07)AU均达到最高，说明这组大鼠体内AGEs含量最高，肾脏受损程度最大。

2.4 AGEs对于SD大鼠肾脏组织氧化程度的影响

对糖尿病鼠和正常鼠饲喂不同含量AGEs饲料8周后，SD大鼠肾脏组织中SOD、MDA、GSH的测定结果如图1所示，从第4～8周，糖尿病鼠和正常鼠肾脏的SOD活力、GSH含量随着时间的延长呈下降趋势，MDA含量随着时间的延长呈上升趋势，说明随着AGEs在大鼠体内蓄积，大鼠肾脏氧化应激加剧。喂养8周后，与低AGEs饲料糖尿病鼠组相比，高AGEs糖尿病鼠组肾脏的SOD活力((89.11±11.07)U/mg pro)、GSH含量((4.12±0.58)mg/g pro)
均降低，但差异不显著(P＞0.05)，MDA含量((5.05±0.42)nmol/mg pro)显著升高(P＜0.05)，说明高AGEs加重糖尿病大鼠肾脏的氧化应激；与低AGEs饲料正常鼠组相比，高AGEs糖尿病大鼠肾脏的SOD活力、GSH含量分别下降了50.56%、65.23%，MDA含量升高了163.02%，说明高血糖和高AGEs促进糖尿病大鼠的氧化应激。与低AGEs饲料正常鼠组相比，高AGEs饲料正常鼠组大鼠肾脏的SOD活力、GSH含量呈下降趋势，MDA含量呈现上升趋势。说明高AGEs也能促进正常大鼠肾脏的氧化应激。

字母不同表示差异显著(P＜0.05)。下同。

图 1 第4、8周时糖尿病鼠与正常鼠肾脏的SOD(A)、MDA(B)及GSH(C)变化

Fig.1 Changes in SOD (A), MDA (B) and GSH (C) of kidney tissues in SD rats at 4 and 8 weeks

3 讨 论

食物中的AGEs(大约10%～30%)可以被消化吸收进入体内，并参与血液循环[38]。通过膳食摄入体内的AGEs含量远远超过在高血糖状况下体内生成的AGEs量[15-16]。通过膳食进入体内的AGEs，大约有30%能够通过肾脏和粪便排出体外[38]。给大鼠喂养18F标记的CML后，首先在肝脏观察到CML，紧接着在最初2h内大约83%～84%的CML经肾脏排出[17,13]。因此，肾脏成为AGEs生物学效应的靶目标。

肾脏系数可以排除因体质量影响对肾脏的观察，是衡量肾脏肥大的较客观指标。肾脏系数上升，说明糖尿病大鼠的肾脏出现肥大[39]。本实验表明，糖尿病大鼠肾脏系数随着时间延长而增大，饲料中AGEs含量越高，肾脏系数上升越高，肾脏肥大越严重。糖尿病肾病被认为是引起终末期肾病的主要原因之一，早期病理改变为基底膜增厚、细胞外基质聚集、肾脏肥大等[40]。能否控制肾脏肥大，被作为糖尿病肾病治疗有无成效的一个标志[41]。早期的研究认为，糖尿病肾脏肥大是由于血脂、血糖代谢紊乱及其所导致的血液动力学紊乱、氧化应激、炎症等多种因素共同作用的结果[42]。近几年的研究发现，AGEs是导致肾脏肥大的主要因素之一，肽类生长因子(如转化生长因子(TGF-β1))、激素、细胞介质等都可以介导，导致肾脏肥大[40]。

血肌酐(Scr)可以作为反映肾小球滤过率(GFR)的一项灵敏指标，能够作为反映GFR功能受损的血清标志物[43]。血肌酐浓度越高，可反映出GFR降低，肾脏受损。血清荧光值反映了大鼠体内荧光性AGEs的含量，血清荧光值越高，AGEs在体内蓄积越多。本实验表明，高AGEs糖尿病鼠体内AGEs含量最高，可能有三方面的原因：从食物中摄入较高的AGEs；此外，可能是糖尿病大鼠血清中的高糖含量使得体内AGEs生成增加；还可能是肾脏受损使得AGEs在体内的排泄受损。

GSH和SOD都属于体内抗氧化酶防御系统，SOD可以将体内的超氧阴离子转化为H2O2，过氧化氢酶再将H2O2转化为H2O，SOD活性的改变可以反映体内受氧化胁迫的程度[44]；GSH是动物体内重要的抗氧化剂，能够在谷胱甘肽过氧化物酶的作用下把过氧化氢还原为水，自身被氧化为氧化型谷胱甘肽[44-45]。MDA是生物膜中的多不饱和脂肪酸受到自由基攻击后发生脂质过氧化作用形成的过氧化物的最终分解产物，能够直接反映脂质过氧化程度，间接反映机体受自由基损伤的程度[44,46]。机体自由基平衡状态被破坏，自由基超过了机体的清除能力，就会处于氧化应激状态。大鼠喂养至第8周时，各实验组之间，高AGEs饲料糖尿病大鼠肾脏的SOD活力最低、GSH含量最低、MDA含量最高，说明高AGEs饲料糖尿病大鼠的肾脏氧化应激最严重，高AGEs促进糖尿病大鼠体内氧化应激，而该组的肾脏损伤程度在各试验组间是最严重的，所以，AGEs促进糖尿病肾脏损伤可能与氧化应激有关。

从实验结果可以看出，食物中的AGEs能够导致体内AGEs的蓄积，AGEs的摄入可能是加重糖尿病大鼠肾脏损伤的原因之一。糖尿病大鼠血清肌酐浓度上升，反映肾小球滤过功能下降，肾脏清除AGEs能力下降，这是导致糖尿病大鼠血清AGEs的潴留的原因之一。随着糖尿病鼠与正常鼠体内AGEs累积增多，大鼠肾脏肥大程度加剧，氧化应激加强。氧化应激产生的自由基能够通过脂质过氧化、糖氧化等加速AGEs的形成，而AGEs与RAGE结合又能增进活性氧的产生[47]。这样，就会形成恶性循环，加速AGEs对机体的损伤。AGEs对机体造成损伤，主要通过3种途径[48]：1)与蛋白质交联，破坏蛋白质的生理功能，造成蛋白质的功能障碍；2)改变细胞外基质配体信号传导机制；3)与细胞表面的受体(主要是RAGE)相互作用，引发生物学效应。研究认为，AGEs能够参与肾脏功能、结构改变，例如肾小球硬化等。

综上所述，高AGEs食物能够加重糖尿病大鼠和正常大鼠体内AGEs的潴留，加重肾脏病理改变，其作用机制可能与氧化应激有关。长期食用富含AGEs的食物，可能会对肾脏产生一定的损害，因此，要减少饮食中AGEs的摄入，减少油炸、高脂肪、高蛋白食物的摄入。限制AGEs的摄入，可以作为延缓糖尿病肾病恶化的措施之一。

4 结 论

AIN-93G饲料经过高温烘烤(125℃，3h)，荧光性AGEs增加4倍左右((22161.5±514.46)AU/g； (5440.64±417.98)AU/g)。

从第4～8周，低AGEs饲料组糖尿病大鼠、高AGEs饲料组糖尿病大鼠的体质量均呈下降趋势，肾脏系数均呈上升趋势；糖尿病大鼠和正常鼠的血肌酐浓度和血清荧光值都随时间的延长而增高；糖尿病鼠和正常鼠肾脏的SOD活力、GSH含量随着时间的延长而降低含量随着时间的延长呈下降趋势，MDA含量随着时间的延长而增加含量随着时间的延长呈上升趋势。

用不同AGEs含量的饲料喂养大鼠8周后，对于糖尿病大鼠，高AGEs饲料喂养可以显著促使肾脏系数、血肌酐浓度、血清荧光值、MDA含量升高(P＜0.05)，而SOD活力、GSH含量均降低，但差异不显著(P＞0.05)；饲喂8周后，与低AGEs饲料组正常鼠相比，高AGEs饲料组正常鼠的肾脏系数、血肌酐浓度、血清荧光值、MDA含量分别上升了11.86%、31.76%、44.49%、163.02%，SOD活力、GSH含量分别下降了50.56%、65.23%。

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