红肉、N-羟乙酰神经氨酸与癌症关系的研究进展

范杏丹，李红卫*

（厦门大学公共卫生学院，福建 厦门 361102）

摘 要：世界癌症研究基金会报告指出，过多摄入红肉会增加患癌症的风险，红肉可能是导致某些癌症的原因之一。有研究得出，摄入红肉后身体内产生的一种唾液酸——N-羟乙酰神经氨酸（N-glycolylneuraminic acid，Neu5Gc）可能与癌症的发生有关。本文从红肉与癌的关系，引出对Neu5Gc的讨论，从它的结构、来源、生理功能到临床应用价值，最后是与癌症可能的机制讨论，并重申它的研究价值。

关键词：红肉；N-羟乙酰神经氨酸；唾液酸；癌症

Progress in Studies on Relationship between Red Meat Intake, N-Glycolylneuraminic Acid and Cancer Risk

FAN Xing-dan, LI Hong-wei*

(School of Public Health, Xiamen University, Xiamen 361102, China)

Abstract: According to the World Cancer Research Fund, excessive intake of red meat may increase the risk of cancer and be one of the causes of some tumors. Studies have concluded that N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), a kind of sialic acid produced in the human body after eating red meat, may be associated with the occurrence of cancer. Starting with addressing the relationship between red meat and cancer, this paper discusses the structure, source, physiological function and clinical application value of Neu5Gc. At the end of the paper, the possible carcinogenic mechanism of Neu5Gc as well as its research value is explored.

Key words: red meat; N-glycolylneuraminic acid; sialic acid; cancer

中图分类号：R151 文献标志码：A 文章编号：1002-6630（2014）15-0326-04

doi:10.7506/spkx1002-6630-201415064

近年来，肉类的消费在我国迅速增长，尤其是红肉和加工肉类。毫无疑问，动物性食物是人体蛋白质及微量元素的重要来源。然而，过多摄入肉类，尤其是红肉和加工肉类与癌症的发生密切相关[1]。红肉是对一些肉品的总称，通常指红色肌肉纤维比白色肌肉纤维多的动物肉，包括牛肉、羊肉和猪肉等，及其经过加工（烟熏、风干、盐腌、加入防腐剂）的食品，如火腿、咸肉等（通常也称为加工肉类）。

已经有大量流行病学资料显示，红肉及其加工肉类的过多摄入与癌症的发生有密切联系。美国国家卫生研究院癌症研究所与美国退休人员协会于1995年共同完成了一项历时20年的研究[2]，采用问卷追踪的方式调查了50多万50～71岁的美国老年人的食肉情况，根据红肉的食用量进行分组。结果发现，吃红肉最多（10.3 g/kJ）的一组患直肠癌的比例比吃红肉最少（2.2 g/kJ）的一组高2倍，患结肠癌的比例高出40%。受调查的男性中，进食红肉最多者比进食红肉最少者患前列腺癌的比例高出12%，患晚期前列腺癌的比例则高出1/3[2]。另据哈佛医学院研究，每天吃一份红肉制品的女性患乳腺癌的危险是每周吃红肉制品少于3份的女性的2倍[3]。美国国家癌症研究所克洛斯博士的研究也显示，食用红肉制品最多的人比食用量最少的人，患膀胱癌的比例要高30%左右。解放军福州总医院根据近2 000例的结肠镜检查结果分析，每天至少吃一顿红肉（超过90 g）的患者不仅肠癌的患病率明显高出不吃红肉的患者，其患胰腺癌和肾癌的危险也会增加。

1 红肉中的健康危害因素

有研究指出，红肉中含有雌激素，可能会通过激素受体增大女性患乳腺癌的风险[3]；而红肉消化后产生的食物残渣较少，使肠蠕动减弱，进而使有害物质在肠道内停留时间延长，增大患直肠癌的风险[4]。另一方面，饲料中的农药残留等长时间在动物体内积蓄也会对人体产生危害。此外，由于红肉中含有血红蛋白及肌红蛋白化合物，在加工过程中容易形成亚硝胺等致癌物，令患癌机会大增[5]。更令人关注的是红肉中的一种特殊成分——N-羟乙酰神经氨酸（N-glycolylneuraminic acid，Neu5Gc），它随着红肉的摄入进入人体，可能与癌症的发生有关。

1.1 Neu5Gc的结构

Neu5Gc是唾液酸（sialic acid，Sia）的一种。唾液酸是一类具有9碳骨架的酸性糖类，常存在于糖蛋白和糖脂的糖基化末端，形成单糖或多糖残基。现已知的Sia成员有50余个[6]，主要包括N-乙酰神经氨酸（N-acetylneuraminic acid，Neu5Ac）、Neu5Gc和脱氨神经氨酸（deaminoneuraminic acid，KDN）这3 种核心结构及其衍生物（图1）。Neu5Ac是分布最广、最具代表性的Sia，是哺乳动物组织中主要的形式[7]。Neu5Ac和Neu5Gc是构成神经节苷脂（ganglioside）中鞘糖脂（glycospinglipid）的主要成分[8]。

A. Neu5Ac；B. Neu5Gc；C. KDN。

图 1 Neu5Ac、Neu5Gc、KDN的结构

Fig.1 Structures of Neu5Ac, Neu5Gc and KDN

1.2 机体中Neu5Gc的来源途径

Neu5Gc在大多数后口动物的非神经组织和体液中普遍存在，包括棘皮动物和脊椎动物[9]。大多数哺乳动物，包括与人类相近的类人猿都能自身合成Neu5Gc，但健康人体不能合成[10]，人体内主要的Sia形式是Neu5Ac。

Inoue等[11]对人的JHOC-5卵巢透明细胞腺癌细胞、HSKTC库肯勃瘤细胞、HeLa宫颈癌细胞、PA-1卵巢畸胎瘤细胞以及小鼠的B16黑色素瘤细胞、RAW264.7巨噬细胞样细胞内外Sia的种类和表达水平进行了分析，结果表明，在这6 种细胞中虽然Neu5Ac的含量远远大于Neu5Gc，但是有Neu5Gc的存在。

图 2 人体中Neu5Gc的可能合成途径[12]

Fig.2 Possible synthesis pathways of Neu5Gc in human body[12]

关于人体中Neu5Gc的可能合成途径由Malykh等[12]总结见图2。一些动物实验发现，Neu5Gc的生物合成可由单磷酸胞苷（cytidine monophosphate，CMP）-Neu5Ac的羟化得来[10]（途径1），而CMP-Neu5Ac可由己糖合成。CMP-Neu5Ac羟化酶是动物体内合成Neu5Gc的关键酶，是一种依赖于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的单加氧酶，需要细胞色素b5（cytochrome b5，cyt b5）和
cyt b5还原酶来保持活性[13]。cyt b5及其还原酶与内质网膜大量结合，一小部分分布在高尔基体膜和线粒体外膜上。线粒体外膜是CMP-Neu5Ac转化为CMP-Neu5Gc的主要部位。生成的CMP-Neu5Gc随后被转运到高尔基体的膜上，分布于高尔基体膜上的糖酰转移酶催化，以单唾液酸基团的形式连接到糖脂和糖蛋白的寡糖链上[14]。

通过DNA克隆技术发现，鼠、猪和黑猩猩体内的CMP-Neu5Ac羟化酶的氨基酸序列高度一致[15]。从人类的EB病毒和HeLa细胞系得到的该酶的cDNA和其他哺乳动物相比，少了一个92 bp的片段[16]。缺少的这一段基因相当于鼠的羟化酶基因的外显子6[15]，出现缺失的羟化酶mRNA就不能翻译出有活性的酶，因此无法合成Neu5Gc，这就可能是在正常人体内未检测到Neu5Gc的原因[17]。

除了由Neu5Ac羟化生成外，人体内的Neu5Gc也可由细胞代谢的中间产物产生[18]，而最可能的前体物质是羟乙酰-辅酶A（hydroxyl acetyl coenzyme A，羟乙酰-CoA）。羟乙酰-CoA可由脂肪酸经ω-氧化和β-氧化得到[19]（途径5），也可由羟基丙酮酸代谢得到[20]（途径6）。羟乙酰-CoA经葡萄糖胺-6-磷酸转移酶的作用生成羟乙酰葡萄糖胺-6-磷酸盐，继而生成Neu5Gc[19]；也可经去乙酰化作用和再乙酰化作用生成Neu5Gc（途径7）。

另外，Neu5Gc也可随外源性食物进入体内。含Neu5Gc的糖基复合物是人类日常饮食中一个常见的成分，存在于大多数的鱼类和肉类中。有研究表明，牛奶和未煮熟肉食中的Neu5Gc，可使Neu5Gc在体内堆积[21]（途径4）。

1.3 Neu5Gc的生理功能

Neu5Gc在多种动物体内是以双唾液酸或寡唾液链形式存在的，最常见的是α2→8寡糖连接的多聚体Neu5Gc和α2→5寡糖连接的多聚体Neu5Gc两种形式。这两种Neu5Gc多聚体对胚胎早期发育和抗微生物感染有重要作用[8]。其中，α2→8连接的Neu5Gc有2～3个唾液酸残基，在许多生物学过程中发挥作用，如细胞黏附、分化、转导以及特异性抗原的表面表达[22-23]。许多动物的免疫细胞表面也富含Neu5Gc，主要参与脂筏的形成。而T细胞激活过程中形成的免疫突触中，脂筏是细胞与细胞首先接触的位点[24]。因此Neu5Gc在T细胞的激活中也有重要意义。含Neu5Gc的糖基复合物是Hanganutziu-Deicher（H-D）抗体的特异抗原。已有实验证明，患者的血清H-D抗体和血清H-D抗原对癌症具有一定的诊断和预后意义。Sacks等[25]对健康人、早期乳腺癌患者和晚期乳腺癌患者的血清进行跟踪监测，发现只有2%的健康人血清抗原水平有提高，而在早期、晚期乳腺癌患者中该比例分别升高55%、85%。因此，血清H-D抗原水平对于乳腺癌的早期诊断和判断预后是一个很有用的参数[26]。
Neu5Gc是某些人类肿瘤的特异性标志物。曾有人用含Neu5Gc的神经节苷脂与载体（如卡介苗）制成肿瘤疫苗，激发了机体的正常免疫功能。这为预防肝癌、结肠癌等肿瘤疾病提供了一条新的途径[27]。

2 Neu5Gc与癌症

2.1 癌症和病理组织中的Neu5Gc

虽然人体本身不能产生Neu5Gc，但来自于饮食及其他代谢物转化而来的Neu5Gc可以以糖基复合物的形式出现于上皮细胞或一些癌组织中[28]。实际上，Neu5Gc可以称为人体特异的一种重要的“外来自身抗原”，它在肿瘤形成和血管病理中都可能有重要作用[29]。已有证据证明，Neu5Gc在结肠癌、成视网膜细胞瘤、乳腺癌和黑色素瘤组织中的水平有所升高[18]。

Hedlund等[18]曾对卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌中的Neu5Gc进行化学分析，将癌组织提取物进行多糖的分类。结果发现，在每一类多糖中，Neu5Gc占全部唾液酸的百分比都在1%～4%之间，远远高于正常组织中Neu5Gc的水平。

2.2 Neu5Gc引发癌症的可能原因

关于Neu5Gc引发癌症的具体原因目前并没有定论，但受到较多研究者关注的推测是，Neu5Gc的摄入使机体内产生识别Neu5Gc的抗体，促进慢性炎症的发生，从而刺激肿瘤的生长。H-D抗体是人体在注射动物抗血清进行治疗之后出现的，并能使人体的红细胞凝集。即便如此，在一些没有注射过动物血清的人体中也检测到了这一抗体[18]，如患有癌症[30]或心血管疾病[29]的病人。

Hedlund等[18]曾利用敲除CMP-Neu5Ac羟化酶基因、体内不产生Neu5Gc的小鼠为模型模拟摄入红肉前的人体，并以野生型鼠作为对照。先对两组鼠实施腹腔注射相同基因的B16黑色素瘤细胞（表达约5%的Neu5Gc）。对于基因敲除的小鼠来说，表达Neu5Gc的肿瘤是外来物质，它们的体内就会产生相应的抗体。而野生型鼠本身就有表达Neu5Gc，就不会对注射的肿瘤产生免疫应答。结果明显表明，实验组小鼠产生的抗体更多，长出的肿瘤体积更大。

慢性炎症已被证实可以刺激癌症的发生[19]。大量流行病学调查提示[31-32]，炎症是导致癌症发生或促进其发展的主要因素之一，约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进。实际上，抗体介导的免疫反应可以通过招募炎性细胞来促进肿瘤的发展，而炎性细胞可以刺激血管生成并提供生长因子[22]。在这些生长因子中，血管内皮因子能够促使新的血管生成，给正常组织或癌症组织的炎症细胞输送营养。换言之，Neu5Gc附在肿瘤细胞表面，实际上是间接地促进了癌症的生长[33]。因此推测，食用红肉使Neu5Gc在体内堆积，Neu5Gc与抗体之间的相互作用导致的慢性炎症促进了癌症的生长，可能增加罹患癌症的风险。

3 结 语

越来越多的流行病学资料表明，过多地摄入红肉与癌症的发生密切相关，而Neu5Gc作为可能与癌症有关的物质也不断引发人们研究的兴趣。Neu5Gc能够参与细胞分化、信号转导，激活T细胞，并可应用于癌症的免疫治疗。关于Neu5Gc引发癌症的原因，普遍被研究者接受的推测是，Neu5Gc的摄入使机体内产生特异抗体，促进慢性炎症的发生，从而刺激肿瘤的生长。但至今并没有确定的相关结论，Neu5Gc与癌症的关系及其应用值得更深入的探讨和研究。

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