卢可可1，张月巧1，袁 娅1，明 建1,2,3,*

（1.西南大学食品科学学院，重庆 400715；2.西南大学 国家食品科学与工程实验教学中心，重庆 400715；

3.农业部农产品贮藏保鲜质量安全与风险评估重点实验室，重庆 400715）

摘 要：硫酸化修饰多糖是一类糖羟基上含有硫酸根的大分子生物活性物质，具有抗肿瘤等多种重要的生物功能活性。硫酸化多糖的抗肿瘤活性与其结构有密切联系，如取代度、分子质量和硫酸基团的取代位置等，而引起其抗肿瘤活性的分子机制也是近年来研究的热点。本文根据硫酸化修饰多糖的研究现状，对其硫酸化修饰的主要方法及抗肿瘤活性的构效关系和分子机制进行综述，并对硫酸化多糖的深入研究做出展望。

关键词：硫酸化多糖；构效关系；抗肿瘤活性；分子机制

Progress in the Studies of the Structure-Antitumor Activity Relationship of Sulfated Polysaccharides and Its Molecular Mechanisms

LU Ke-ke1, ZHANG Yue-qiao1, YUAN Ya1, MING Jian1,2,3,*

(1. College of Food Science, Southwest University, Chongqing 400715, China; 2. National Food Science and Engineering Experimental Teaching Center, Southwest University, Chongqing 400715, China; 3. Key Laboratory of Agricultural Products Quality Safety and Risk Assessment during Storage, Ministry of Agriculture, Chongqing 400715, China)

Abstract: Sulfated polysaccharides is a class of macromolecular bioactive compounds with saccharide hydroxyl groups containing sulfate ions which have a variety of important biological functions such as antitumor activity. The antitumor activity of sulfated polysaccharides is highly associated with their structural characteristics, such as degree of substitution, molecular weight and the substitute positions for sulfate groups. In recent years, the molecular mechanisms of the antitumor activity have become a research focus. This paper presents the current state of research on sulfated polysaccharides and reviews methods for sulfated modification of polysaccharides as well as the structure-antitumor activity relationship of the modified polysaccharides and the molecular mechanisms involved in the antitumor activity. Additionally, future research trends are discussed.

Key words: sulfated polysaccharide; structure-activity relationship; antitumor activity; molecular mechanisms

中图分类号：R282.7 文献标志码：A 文章编号：1002-6630（2014）23-0297-06

doi:10.7506/spkx1002-6630-201423058

多糖（polysaccharide）又称多聚糖，是由10 个以上的单糖通过糖苷键聚合而成的天然高分子化合物。在自然界高等植物、藻类、细菌及动物体内广泛存在，分布极广泛[1]，具有增强免疫、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、降血糖、抗血栓和抗凝血等多种生物学功能[2]。科学研究发现多糖的生物活性和药理学性质与分子结构有密切关系，化学修饰和改性可以提高多糖的生物功能活性，从而扩大多糖的应用范围[3-6]，而多糖的化学修饰主要有硫酸化修饰、磷酸化修饰、乙酰化修饰等[7-8]。

硫酸化多糖（sulfated polysaccharide）是指糖单元结构上的羟基含有硫酸根的多糖，包括直接从植物中提取的硫酸多糖、天然中性多糖的硫酸衍生物及人工合成的硫酸化多糖[9]。多糖的生物活性与其结构和理化性质紧密相关，多糖经硫酸化修饰后，由于羟基上所带硫酸基团的空间位阻和静电排斥效应改变，糖链的屈伸度增加、水溶性提高，因此生物活性也随之改变[10]。许多研究证实，硫酸化多糖比未进行硫酸化修饰的多糖具有更强的生物特性[11]，具有明显的抗凝血[12]、抗病毒[13]、抗氧化[14]及抗肿瘤[15]等生物学活性。

肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，全国每年都有数千万人被诊断患有该病，目前化疗和放疗是治疗肿瘤的主要方法，但是由于这些方法在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞也有副作用，因此寻找天然无副作用的治疗肿瘤的药物已成为人们关注的热点[16]。大量研究证明多糖作为一种天然高分子化合物对不同肿瘤（肉瘤[17]、胃癌[18]、黑色素瘤[19]、肝癌[20]、乳腺癌和宫颈癌[21]等）都有一定的抑制作用，且经硫酸化修饰之后其抗肿瘤活性会增强[22]，而这些活性和修饰后多糖的水溶性、硫酸基团取代度（degree of sulfate group，DS）、分子质量、硫酸基团的位置以及多糖的分支结构有关[23-25]。本文对硫酸化多糖的制备、抗肿瘤活性的构效关系及分子机制进行综述，以期深入了解硫酸化多糖在防治肿瘤方面的重要作用，为进一步开发抗肿瘤活性多糖保健食品或药品提供新的依据。

1 多糖硫酸化修饰的主要方法

硫酸化多糖主要来自于天然提取和化学合成。天然的硫酸化多糖常见于藻类，如Qi Xiaohui等[26]在一种海洋绿藻中提取到了含硫酸基31.0%的硫酸多糖；Gómez-Ordóñez等[27]从红藻中分别用冷水、热水、酸和碱法提取出了4 种硫酸化半乳聚糖。但天然的硫酸多糖较少，且以藻类多糖为主，为提高多糖的生物活性，多糖的硫酸化修饰已引起人们广泛关注，大多数硫酸化多糖是采用化学合成方法得到，其原理为溶解于溶剂的多糖与硫酸化试剂进行反应，或将硫酸基团添加到多糖的羟基上，常见的硫酸化修饰方法有氯磺酸-吡啶法[28-29]、三氧化硫-吡啶法[30-31]及浓硫酸法[32-33]等（表1）。

表 1 常见多糖硫酸化修饰方法比较

Table 1 Comparison of common methods for sulfated modification of polysaccharides

表1所列方法中，由于氯磺酸-吡啶法得率高、DS高、原料廉价易得等因素，是应用最多的方法。但是鉴于以上化学修饰方法都是用强酸或者强酸和有机溶剂混合物作为反应体系，虽然常用于多糖的硫酸化修饰，但也有一些不足之处。首先由于硫酸化修饰反应时间比较长，多糖要长时间处在强酸环境中，可能会导致多糖的降解，导致原始活性的丧失；其次是多糖在有机溶剂中的溶解性较低，可能会导致较低的硫酸基团DS。为解决这些问题，在化学修饰时可添加催化剂以提高反应速率、降低多糖降解率。另外，离子液体（ionic liquids，ILs）也被用到多糖修饰过程中。多糖溶解于离子液体和水、有机溶剂形成的混溶体系中，修饰反应即在一个均质系统中进行，有利于反应的进行。Wei Dongfeng等[37]以4-二甲基氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine，DMAP）为催化剂，ILs氯化1-丁基-3-甲基咪唑鎓为溶剂，用氯磺酸-吡啶法对红芪多糖进行修饰，并以未加催化剂和ILs的反应作为对照，结果发现DMAP的加入可以显著提高反应速率和降低多糖降解率；ILs的加入可以有效提高多糖在反应体系中的溶解度。

2 硫酸化多糖抗肿瘤的构效关系

许多研究证实硫酸化多糖的生物活性和多糖某些结构特性有关，如硫酸基团的存在、硫酸DS、硫酸化多糖的分子质量、硫酸基团的位置、单糖类型以及主链和侧链的结构等因素。

2.1 硫酸化多糖抗肿瘤活性与DS的关系

DS是影响硫酸化多糖的抗肿瘤活性的重要因素。有文献报道，硫酸化修饰多糖DS＞1时具有抗肿瘤活性[38]，但其抗肿瘤活性与DS之间的具体关系仍然不清楚。

由于肿瘤的发生和发展与机体的免疫功能有密切关系，因此增强机体的免疫功能可以提高硫酸化多糖的抗肿瘤活性。Wang Junmin等[39]研究了不同DS的硫酸化枸杞多糖，发现DS为1.5时具有最强的淋巴细胞增殖作用，最能增强机体的免疫功能。Wang Li等[11]对9 种不同DS的硫酸化脱脂米糠多糖抑制人类肝癌细胞株HepG2增殖活性进行研究，体外实验发现DS在0.81～1.29，糖含量在41.41%～78.56%时有较强的癌细胞抑制作用，从而具有较强的抗肿瘤活性。Liu Yuhong等[22]研究不同DS的硫酸化茶藨子木层孔菌多糖（sulfated Phellinus ribis polysaccharide，PRP-S）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ对HepG2细胞的抑制程度。研究发现除了PRP-SⅠ外，另外3 种硫酸化多糖都比未进行修饰的多糖（Phellinus ribis polysaccharide，PRP）对HepG2细胞的抑制作用明显，且PRP-SⅢ具有最强的抑制率。而DS较低的PRP-SⅠ具有刺激HepG2细胞增殖的作用，说明经硫酸化修饰的多糖抗肿瘤活性并非全部增大，DS较低时可能促进肿瘤细胞的增长，而DS较高或者处于比较合适范围内才能抑制肿瘤细胞的增长。

2.2 硫酸化多糖抗肿瘤活性与分子质量的关系

多糖分子质量也与多糖抗肿瘤活性有密切关系，经过硫酸化修饰可以改变多糖分子质量的大小，从而改变多糖抗肿瘤活性。

Zhou Gefei等[40]研究了不同分子质量硫酸化半乳聚糖对鼠体内肿瘤S180和H22的抑制作用及免疫增强功能。结果表明这5 种硫酸化半乳聚糖均有肿瘤抑制和增强免疫功能，且分子质量对其活性具有显著的影响，当分子质量较低时效果较为明显。Lin Yulu等[41]通过体内和体外实验研究了两种茯苓菌丝体水溶性多糖经硫酸化修饰后对S180肿瘤细胞的抗增殖活性，结果发现分子质量在2.0×104～40.0×104 D范围内具有较强的抗肿瘤活性。
Ye Hong等[42]通过体外实验研究了硫酸化修饰海蒿子多糖对HepG2细胞、人肺癌细胞A549和胃腺癌细胞
MGC-803的抗增殖作用，结果表明具有较低分子质量的硫酸化多糖具有较高的抗肿瘤活性。可能是因为多糖经硫酸化修饰获得较低分子质量的衍生物，从而增大多糖的水溶性，有助于其活性的增强。

2.3 硫酸化多糖抗肿瘤活性与硫酸基团位置的关系

硫酸基团的取代位置也会影响硫酸化多糖抗肿瘤活性。牡蛎糖原经硫酸化修饰后得到两种硫酸化牡蛎糖原，一种硫酸基团取代主要在C6位，另一种主要在C2、C3位上，而前者比后者具有更强的刺激淋巴细胞增殖活性[43]。Liang Wanai等[12]对红藻多糖的硫酸化衍生物进行抗增殖作用研究，发现硫酸化修饰后各因素中硫酸基的取代位置是比DS更重要的影响因素。3,6-脱水-α-D-吡喃半乳糖苷的C2位是最有利的取代部位，而β-D-吡喃半乳糖苷的C6位是最没优势的取代位置。硫酸基团的位置主要改变了多糖直链的构象，但具体如何影响多糖的抗肿瘤活性鲜有报道。

此外，硫酸基团的存在、侧链的存在与否、单糖组成、主链和支链的结构也会影响硫酸化多糖的抗肿瘤活性。Chen Xia等[44]研究了天麻多糖的硫酸化衍生物与抗血管生成作用的构效关系，发现抑制作用与硫酸基团的存在有关，因为氨丙基化、羧甲基化、磷酸化、乙酰基化多糖不能抑制人微血管内皮细胞株HMEC-1细胞血管的生成；实验还对不含侧链的硫酸化多糖抗血管生成活性进行研究，发现其抗血管生成活性与是否存在侧链无关。

3 硫酸化多糖抗肿瘤的分子机制

许多研究表明硫酸化多糖具有较强的抗肿瘤活性，主要是通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、阻滞细胞周期、阻止癌细胞转移、影响肿瘤细胞的信号传导以及增强机体免疫等途径发挥其抗肿瘤作用。

3.1 抑制肿瘤细胞增殖

碱性成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，bFGF）是一种促细胞分裂的肝素结合蛋白，可诱导多种细胞的增殖与分化和刺激血管生成。Holffman等[45]研究发现一种硫酸化昆布多糖可抑制bFGF的生成，从而抑制bFGF刺激的胎牛心脏内皮细胞的增殖，表明硫酸化昆布多糖可抑制内皮细胞的血管生成和鸡胚绒毛尿囊膜血管形成，并延缓小鼠肿瘤细胞RIF-1的增长。

Liu Yuhong等[46]研究两种桑黄硫酸化多糖抗肿瘤活性，发现它们可以抑制斑马鱼新生血管的形成，抑制人静脉内皮细胞的增殖，体外实验和体内实验均表明该硫酸化多糖有抗肿瘤增殖作用。因为该多糖可以显著降低肿瘤的微血管浓度和血管内皮生长因子的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

3.2 促进肿瘤细胞凋亡

p53. 肿瘤抑制基因；Bax. 凋亡相关基因；Bcl-2. 抗凋亡基因；Apaf-1. 凋
亡肽酶激活因子；ATP. 腺嘌呤核苷三磷酸；dATP. 三磷酸腺嘌呤脱氧核苷酸；Pro-Caspase-9. 酶原-9；Caspase-2、Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7、Caspase-8、Caspase-10. 细胞凋亡蛋白酶家族。

图 1 通过线粒体途径的细胞凋亡机制[47]

Fig.1 Mechanism of apoptosis through mitochondrial pathway[47]

细胞凋亡（apoptosis），即细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD），是一种特殊的细胞死亡方式。Wang Xuxia等[47]研究了硫酸化浒苔多糖抑制HepG2细胞的可能机制为线粒体调控的细胞凋亡途径，如图1所示，细胞凋亡过程始于肿瘤抑制基因如p53的激发，p53能刺激Bcl-2家族中于细胞凋亡前起作用的成员（如Bax，Bad）的表达。细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放，作为凋亡诱导因子，细胞色素c
能与Apaf-1、Caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡体，然后召集并激活Caspase-3，进而引发Caspases级联反应，然后通过Caspases级联反应激活下游的目标蛋白，参与核纤肽和肌动蛋白的分解，从而促进细胞凋亡。

Bcl-2是与肿瘤发展密切相关的基因，它的转录产物Bcl-2蛋白可以参与细胞内抗氧化作用、抑制钙离子跨膜运动，从而调控细胞凋亡。Bax是Bcl-2的相关基因，它可以与Bcl-2形成异二聚体而发挥其抑制作用。肿瘤细胞的无限生长与Bcl-2基因的过度表达及Bax基因下调表达有关。因此可以通过逆向调控该组基因的表达来促进肿瘤细胞的凋亡[48]。有研究表明，硫酸化多糖可以通过下调Bcl-2基因和上调Bax基因表达而促进肿瘤细胞的凋亡[49-50]。

Shao Ping等[51]研究铜藻硫酸化多糖促进人结直肠腺癌细胞DLD-1凋亡的机理，发现实验组的DLD-1细胞内凋亡相关基因Bcl-2的mRNA表达水平显著降低，而Bax的mRNA表达水平显著升高，说明其可能通过上调Bax的mRNA表达水平、下调Bcl-2的mRNA表达水平影响相关蛋白质水平，从而促进DLD-1细胞凋亡。Wang Jianguo等[52]研究灵芝硫酸化多糖对腹腔注射S-180荷瘤细胞小鼠体内的凋亡相关基因（Bax和Bcl-2）表达的影响，发现处理组Bcl-2表达降低，而Bax表达增加，Bcl-2/Bax值显著降低，表明其可能通过上调Bax表达以抵消Bcl-2的抗凋亡作用，从而诱导S-180肿瘤细胞的凋亡。

3.3 阻滞肿瘤细胞周期

多糖可以通过下调周期素依赖性蛋白激酶1（cyclin-dependent kinase 1，CDK1）和细胞周期蛋白B，上调p53和p21基因，将细胞周期阻滞在G2/M期，从而发挥抗肿瘤作用，而不是通过促进细胞凋亡发挥作用。Chu Huili等[53]研究马尾松花粉硫酸化多糖对HepG2细胞周期G2/M期的抑制作用及其作用机制发现，其可以显著下调CDK1和细胞周期蛋白B的mRNA表达，因此抑制有丝分裂促进因子（m-phase promoting factor，MPF）活性，阻止细胞有丝分裂，最终将细胞周期阻滞在G2/M期。肿瘤细胞抑制基因p53是DNA损伤应答的关键因子，p21基因是p53基因下游的肿瘤抑制因子，两者在肿瘤形成和预防中扮演重要角色，马尾松花粉硫酸化多糖可以上调p53基因的mRNA表达水平，从而诱导p53基因活性；同时显著增大p21基因的表达。

3.4 增强机体免疫功能

在很多情况下，多糖的抗肿瘤作用并不是直接杀死肿瘤细胞，而是通过介导加强宿主免疫功能而激活机体内各种免疫应答，进而产生抑制肿瘤细胞活性作用。

Karnjanapratum等[18]通过体外抑制实验研究从礁膜中分离的3 种水溶性硫酸多糖的生物活性。结果发现它们对人胃癌细胞株SGC有直接的细胞毒性作用；另外它们对巨噬细胞系Raw264.7有刺激作用，可刺激细胞产生大量的NO和前列腺素E2，表明其可以增强机体的免疫功能。Kim等[54]研究3 种水溶性浒苔硫酸化多糖（F1、F2和F3）的免疫调节作用。体外实验表明这3 种硫酸化多糖，尤其是F1和F2，可以刺激巨噬细胞系Raw264.7，通过上调其mRNA表达诱导产生大量的NO和多种细胞因子。体内实验表明F2可显著促进刀豆蛋白A诱导的脾细胞增殖，可显著增加干扰素-γ和白细胞介素-2，这可能是因为F2可以通过上调辅助性T细胞1（T helper cells 1，Th-1）细胞反应而激活T细胞，而Th-1即是F2作用的靶细胞。说明该硫酸化多糖具有强化免疫调节的功能。

3.5 影响肿瘤细胞的信号传导

Chen Xiaoyu等[55]研究茯苓多糖的羧甲基硫酸化衍生物（carboxymethylated-sulfated β-(1→3)-D-glucan，
CS-PCS3-Ⅱ）抗肿瘤作用机制，发现CS-PCS3-Ⅱ对BALB/c小鼠中S180肿瘤细胞的抑制作用显著高于茯苓多糖（β-(1→3)-D-glucan，PCS3-Ⅱ），可能是由于硫酸基和羧甲基基团的引入通过氢键结合以及静电反应而增大了PCS3-Ⅱ与免疫细胞受体的结合率，从而导致较强的免疫反应、抑制肿瘤细胞的增殖。研究还发现
CS-PCS3-Ⅱ组小鼠的巨噬细胞、胸腺指数、脾脏指数、溶血反应以及脾脏抗体指数和超敏反应均有明显增加，表明
CS-PCS3-Ⅱ可以显著提高小鼠的免疫功能，诱导巨噬细胞触发辅助性T细胞、增加干扰素和白细胞介素等细胞因子的产生、增加淋巴因子激活的杀伤细胞和B细胞等免疫细胞的活性，这些细胞都可以破坏癌细胞，这些免疫反应可以刺激产生更强的免疫反应，从而抑制肿瘤细胞扩散（图2）。

图 2 CS-PCS3-Ⅱ和β-葡聚糖受体（CR3、TLR、Dectin-1）对巨噬细胞的交互作用介导免疫系统活性的可能机制[53]

Fig.2 Proposed mechanisms of immune system activity mediated by interaction between CS-PCS3-Ⅱ and β-glucan receptors (CR3, TLR and Dectin-1) on macrophage[53]

4 结 语

多糖硫酸化修饰是多糖化学改性的主要方式之一，硫酸化修饰多糖与未修饰多糖相比具有更优良的生物活性，例如抗肿瘤活性。但目前对硫酸化多糖的研究尚有很多不足之处，因为影响修饰多糖活性的因素很多，如DS、分子质量以及硫酸根取代位置等，加之硫酸化多糖属于高分子化合物，很难通过细胞膜进入细胞内部，同时硫酸化多糖在体内的吸收、转运和代谢效果都比较差，因而在机体中很难达到足够的浓度和剂量。虽然关于多糖抗肿瘤作用机制的研究较多，但其作用途径并不清楚，特别是多糖在细胞内通过何种信号传导途径抑制或诱导某种基因或蛋白的表达。随着分子生物学、基因组学、蛋白组学及分子营养学的发展，硫酸化多糖抗肿瘤作用构效关系和分子机制的研究必然会进一步深入，使得硫酸化多糖在肿瘤预防和治疗中发挥更广泛的作用。

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硫酸化修饰多糖抗肿瘤活性构效关系及分子机制研究进展