食物活性成分结肠靶向输送系统研究进展

王淑敏，叶发银，刘 嘉，赵国华*

（西南大学食品科学学院，重庆 400715）

摘 要：随着肠道菌群的发现及其健康促进功能的明确，使得结肠的营养及健康状况受到大量关注。以结肠靶向输送体系为载体经口服主动向结肠递送食物活性成分，能够达到优化肠道菌群和/或维护结肠健康的效果。因此，食物活性成分结肠靶向输送体系是结肠功能性食品研发或结肠营养支持的技术核心。在查阅近10年相关文献的基础上，本文着重对食物活性成分（益生菌、疏水小分子活性物质、亲水小分子活性物质和大分子活性物质）结肠靶向输送体系的构建原理（pH敏感型输送系统、时间依赖型输送系统、菌群/酶触发型输送系统和其他类型输送系统）及其应用现状进行综述，并就食物活性成分结肠靶向输送体系研究开发所存在的问题及其发展方向进行阐述。

关键词：结肠靶向；食品级输送系统；食物活性成分

Progress in Preparation and Application of Colon-Specific Delivery Systems for Food Bioactive Components

WANG Shu-min, YE Fa-yin, LIU Jia, ZHAO Guo-hua*

(College of Food Science, Southwest University, Chongqing 400715, China)

Abstract: With the identification of the intestinal flora and its health-enhancing functions, the nutritional and health status of the colon have attracted considerable attention. The colonic flora could be regulated by a colon-specific delivery system for food bioactive components through oral ingestion. In this way, the health of the colon can be protected. In this context, the colon-specific delivery system for food bioactive components is the core technology for developing colonic functional foods and providing nutritional support for the colon. This paper reviews the literature over the last decade concerning the principles for constructing pH-dependent, time-dependent or bacteria-dependent colon-specific delivery systems for food bioactive components such as probiotics, small hydrophobic and hydrophilic bioactive substances, and bioactive macromolecules as well as their current applications. Furthermore, the current problems and future research directions of colon-specific delivery system for food bioactive components are also discussed.

Key words: colon-specific; food-grade delivery systems; food bioactive components

中图分类号：TS201.4 文献标志码：A 文章编号：1002-6630（2014）23-0320-05

doi:10.7506/spkx1002-6630-201423062

食物活性成分（food bioactive components）是一大类具有生理活性的食品组分[1]。人体通过饮食获取这些成分，可起到改善营养、预防疾病和促进健康的功能[2]。当前食物活性成分应用中亟需解决的3个问题是：1）保持生物活性成分在食品加工及肠道中的稳定性[3-4]；2）提高生物活性成分与主体食品体系的相容性[5]，如疏水性成分在亲水性食品体系中的添加；3）实现生物活性成分控制释放与靶向运输，提高其生物有效性[6]。为实现上述目的，食品级活性成分输送系统（food-grade delivery systems）[7]应运而生。食品级输送系统在食物活性成分的搭载、稳定化、靶向输送及控制释放等方面显示着巨大的应用前景[8-9]。

结肠位于人体消化系统的末端，过去一直认为大肠在营养学上的地位远不及小肠，而随着肠道菌群的发现及其重要功能的明确，结肠营养得到了空前重视，结肠功能性食品（colonic functional food）[10]的提出与开发就是很好的例证。由于胃及小肠强大的营养物质消化与吸收功能，使经口膳食结肠营养面临巨大的通路障碍。因此，食物活性成分结肠靶向输送系统（colon-specific delivery system）的开发与应用对结肠营养的实现具有非常重要的意义。本文在总结近10年文献的基础上，论述了食物活性成分结肠靶向输送系统的构建原理及其在维持结肠健康和微生态平衡，以及向全身输送活性成分等方面的应用，以推进利用结肠靶向输送系统改善食物活性成分生物利用度的研究，为今后开发预防和控制慢性疾病的新型功能性食品配料提供参考。

1 结肠靶向输送系统的构建原理及类型

人结肠是大肠中从盲肠到直肠的一段，主要负责储存废物，吸收水分和电解质，并提供辅助菌群发酵的场所。结肠有许多不同于胃和小肠的地方[11]。结肠pH值维持在6.5～7.5之间，高于胃肠道其他部位；结肠壁蠕动缓慢，食物在结肠中的转运时间较长；结肠上皮对大分子物质的穿透阻力较小肠上皮小；结肠栖息着超过400 种有益菌群，结肠菌群的生理代谢对结肠和人体健康具有重要作用。结肠靶向输送系统就是基于人体消化道的结构与生理特点设计与构建的。

1.1 pH敏感型输送系统

pH敏感型输送系统的构建主要基于人体消化道不同部位的pH值存在明显差异，进而可以选用对pH值具有不同响应特征的载体进行结肠靶向系统的构建。两亲性食品大分子（如大豆蛋白）形成的水凝胶在低pH值环境中收缩，包埋其中的食物活性成分的释放速率较慢，而在结肠弱碱性环境中，水凝胶发生溶胀突跃，包埋其中的食物活性成分的释放速率随之加快，从而实现结肠靶向输送[12]。构建pH敏感型输送系统的另一种途径是选择在低pH值环境中稳定而在弱碱性环境中解聚的载体。通过复凝聚法，含有氨基的壳聚糖和含有半乳糖醛酸基多糖可形成具有荷载能力的聚集体，这种聚集体在模拟胃液中稳定[13]。此外，还可通过食物活性成分与载体之间作用力变化设计pH敏感型输送系统。在胃部低pH值环境中二者紧密结合在一起，食物活性成分不被释放；在结肠弱碱性环境中，载体对食物活性成分的束缚力被破坏，因而得以释放[14]。

1.2 时间依赖型输送系统

食物在人体上消化道转运时间相对恒定（3～5 h）[15]，这为时间依赖型输送系统的构建提供了生理基础。一般采用肠溶材料包衣的方法，延缓片芯中食物活性成分的释放时间。包衣材料从崩蚀到完全溶解需要3～5 h，从而使得载体系统到达结肠后，食物活性成分才得以释放。

1.3 菌群/酶触发型输送系统

人结肠中栖息着大量菌群，其浓度高达1011～
1012 CFU/mL肠液。基于结肠菌群对多糖的发酵降解作用，结肠菌群可作为一种理想的触发物来构建结肠靶向输送系统。采用非淀粉多糖（如硫酸软骨素[16]、果胶[17]、
壳聚糖[18]等）和抗性淀粉[19]作为食物活性成分的运输载体，载体在胃和小肠中因缺乏相应的酶而不被降解，搭载的食物活性成分得到保留，到达结肠后，在结肠菌群的作用下载体逐渐降解，从而实现食物活性成分在结肠部位释放。

1.4 其他类型输送系统

1.4.1 压力控制型输送系统

正常生理条件下，结肠内水分被机体吸收，其内容物黏度较大，因此肠道蠕动会产生较大压力。涂膜包衣片或胶囊等制剂因无法承受结肠蠕动产生的压力而崩解释放出活性成分，由此机理设计的输送系统称为压力控制型输送系统。压力控释胶囊是具有代表性的此类系统[20-21]。一般采用不溶性物质作为胶囊的涂层材料，通过控制涂层的厚度调节耐压能力，当压力达到一定值（一般为压强达到0.03 MPa）时，涂层崩解释放出活性成分。

1.4.2 生物黏附型输送系统

结肠黏膜对一些生物材料具有较强的结合能力。壳聚糖、聚乳酸-乙醇酸共聚物、巯基聚合物、海藻酸盐等生物黏附型材料已被广泛研究[22]。采用这些材料作为活性成分的载体，可借助其生物黏附作用，使得活性成分滞留在结肠黏膜上，从而提高活性成分在结肠黏膜的浓度和活性成分的吸收速率[23]。由此机理设计的输送系统称为生物黏附型输送系统。

1.4.3 复合型输送系统

为提高输送系统的靶向性，可在综合考虑活性成分的性质、载体材料的相容性及制备技术的经济性等因素的基础上，设计出基于两种及以上机理的复合型输送系统。以pH敏感型聚合物（Eudragit S100、Eudragit L100）以及时间依赖型聚合物（Eudragit RS）作为载体材料，可制备得到pH敏感-时间依赖型药物输送系统[24]。采用pH敏感型聚合物和可在结肠部位特异性降解的材料作载体，则可以构建pH敏感-菌群/酶触发型输送系统[17]。

2 结肠靶向输送系统的应用

2.1 结肠靶向输送系统在益生菌中的应用

结肠微生态由种类和数量可观的微生物组成，其与人体生长发育、物质代谢、衰老关系密切。益生菌是一种能够通过改善肠道微生态平衡而促进人体健康的微生物。研究表明，结肠部位的益生菌活菌浓度达到107 CFU/g
肠容物时才能有效发挥作用[25]。这就要求食品中添加的益生菌在加工贮藏和食物消化分解过程中有较高的存活率。然而，益生菌不能有效耐受苛刻的食品加工贮藏条件（如冷冻、低水分活度）及上消化道环境（胃酸、消化酶）。因此，为益生菌在食品基质和食物消化分解中提供有效保护，实现足够数量活度益生菌在结肠发挥功能，成为结肠靶向输送领域的热点问题。

目前，利用微胶囊[26-28]或涂膜包衣[19]对益生菌进行包埋已作为一种最有效的保护途径。一方面可显著提高益生菌在上消化道中的存活率，另一方面把益生菌输送至结肠部位后，微胶囊或涂膜包衣将逐步崩解，将其包埋的活菌释放出来，起到将活菌载运并定植于结肠上皮的作用。Klemmer等[26]以豌豆蛋白和低聚果糖为囊材包埋双歧杆菌，包封率达99%。其在模拟胃液中（pH 2.0、37 ℃）存活率达90%，在模拟肠液（pH 6.5、37 ℃）环境中释放1.5 h后，活菌浓度上升到107 CFU/mL。Albertini等[27]采用复凝聚法，以质量分数为3%海藻酸盐、0.5%黄原胶及1%邻苯二甲酸醋酸纤维素酯包埋两种益生菌（嗜酸乳杆菌、乳双歧杆菌），其在模拟胃液中（含胃蛋白酶）存活率高达95%。在模拟肠液中微胶囊逐渐软化、溶解，益生菌得以释放。Calinescu等[19]制备羧甲基高直链淀粉和壳聚糖的共混膜包衣片，可为鼠李糖乳杆菌提供有效保护。其中羧甲基高直链淀粉提高了活菌在胃部的稳定性，壳聚糖实现了活菌的延迟释放及结肠靶向输送。Possemiers等[28]以巧克力为载体制成两种益生菌（瑞士乳杆菌和长双歧杆菌）微胶囊，两种益生菌到达结肠的存活率分别为91%和80%。

2.2 结肠靶向输送系统在活性物质中的应用

食物活性成分种类繁多，包括疏水性小分子活性物质（如姜黄素、VD）、亲水性小分子活性物质（如核黄素、花青素）以及大分子活性物质（如活性蛋白质）。然而，多数食物活性成分对光、热、氧敏感，稳定性差。即使经口服后，食物活性成分也多在小肠就被消化吸收，输送至结肠的量微乎其微。加之生物利用率低，也限制了食物活性成分在结肠部位有效发挥作用。因此，增强活性物质的稳定性，提高其生物利用率，成为食物活性成分结肠靶向输送系统构建过程中的研究热点。

2.2.1 在疏水小分子活性物质中的应用

现有的疏水性小分子活性物质结肠靶向输送系统实现了对疏水性小分子活性物质的增溶作用，并提高了结肠对其生物利用率。Fathi等[30]分别以壳聚糖、海藻酸钠-壳聚糖和果胶-壳聚糖对橙皮素进行逐层涂覆，制成的纳米颗粒在模拟胃液中放置2 h后，橙皮素释放量低于20%，而在模拟肠液中表现出较高的橙皮素释放量。Huang Yuanrui等[17]在不透水胶囊内放置可侵蚀的高甲氧基果胶（甲氧基化度85%）和乳糖载运姜黄素，载体崩解后快速释放出姜黄素。当两载体物质1∶1混合时，其滞后时间确保姜黄素靶向释放于结肠，且在4 h内释放完毕。Das等[31]采用果胶-钙离子络合物包埋白藜芦醇，其包封率大于80%。颗粒在模拟胃肠液中稳定，5 h后白藜芦醇的保留率大于90%；在模拟结肠环境中，果胶在菌群发酵作用下降解，缓释出白藜芦醇（8 h后保留率大于58%）。Li Yan等[29]以油包水乳状液形式输送三丁酸甘油酯，经细胞培养模型检验，发现三丁酸甘油酯可明显抑制HT29结肠癌细胞。

2.2.2 在亲水小分子活性物质中的应用

亲水性小分子活性物质结肠靶向输送系统，可保护亲水性小分子活性物质顺利通过上消化道，成功递送至结肠。Marlem等[32]将乳清蛋白、果胶和羧甲基纤维素混合，用于包封洛神花多酚提取物。涂层在等压溶液（模拟结肠环境）中肿胀，释放出多酚物质。Maltais等[12,33]以大豆蛋白水凝胶形式结肠靶向输送核黄素，通过渗透压调节多肽链的相互作用，使得大豆蛋白在肠道内吸水肿胀，释放出核黄素。在模拟胃液中（pH 1.2、胃蛋白酶、30 min）仅释放出3%核黄素；在模拟肠液中（pH 7.5、胰蛋白酶、6 h）可缓慢释放出剩余核黄素。聚（N-乙烯基-2-吡咯烷酮）和丙烯酰胺-衣康酸共聚物在氢键相互作用下形成复合物，Bajpai等[34]利用该复合物凝胶输送核黄素，测得不同pH值（pH 2.0、4.0和7.4）和肠道推进时间（前2 h pH 2.0、4.0；后6 h pH 7.4）条件下核黄素释放率，依次为（31.0±4.1）%/（13.2±1.8）%、（48.0±5.1)%/（18.2±3.1）%和（82.5±6.7）%/（56.1±4.1）%。Hiorth等[35]通过挤出-滚圆法制备果胶、壳聚糖聚电解质复合物颗粒，负载核黄素。在0.1 mol/L盐酸中（1 h）和pH 6.8的磷酸盐缓冲溶液（4 h）中，核黄素的释放量分别为5%～20%和80%。Wang Zhaoran等[14]
以喷干法制备氧化淀粉-花青素水凝胶，呈负电荷的凝胶在进入结肠后，静电相互作用减弱，释放出花青素。体外实验发现pH 2.0、7.0条件下，花青素的释放量分别为10%和70%。Rabïsková等[18]以挤出-滚圆法制备海藻酸钠、壳聚糖混合物片剂，负载芦丁。大鼠体内实验表明，在上胃肠道内，芦丁缓慢释放（12%～14%），进入结肠后快速释放出剩余的芦丁，且对结肠炎症有显著治疗作用。Fetih等[36]以壳聚糖载运正十二烷基-β-麦芽糖苷，在胶囊表面涂布羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯作为肠溶材料。经大鼠体内实验证明，该胶囊具有结肠靶向输送正十二烷基-β-麦芽糖苷的能力，且显著提高了结肠对其的利用率。

2.2.3 在大分子活性物质中的应用

与小分子活性物质相比，大分子活性物质（主要是蛋白质）对环境因素更加敏感。活性多肽或蛋白质（如胰岛素）在上消化道会被酶降解，使得通过口服发挥其生理功能遇到困难。结肠靶向输送即可解决大分子活性物质口服吸收的生理屏障问题。有研究表明结肠中蛋白酶活力和水平很低[40]，活性多肽在结肠上皮的穿透阻力较小肠更小，因而更容易吸收；而且经结肠吸收还可绕开肝脏首过效应直接进入全身循环。

向结肠靶向输送大分子活性物质，对载体的要求更高，既要获得满意的包封效率和释放速率，又要与大分子活性物质之间具有良好的相容性，以保证其生理活性不受影响。Wu Qingxi等[38]以聚电解质复凝聚法制备乳铁蛋白水凝胶，以水溶性壳聚糖、纤维素硫酸钠和聚磷酸钠混合物作为载体，其对乳铁蛋白的载运量和包封效率分别为45.6%和70.7%，在模拟结肠液中可有规律、可持续的释放乳铁蛋白。Calinescu等[39]将羧甲基淀粉和壳聚糖混合，作为载体制成负载两种酶制剂（二胺氧化酶和过氧化氢酶）的片剂。在模拟肠液中放置8 h后，两种酶制剂同时被释放出来。Ugurlu等[37]制备乳酸链球菌素片剂，将果胶与羟丙基甲基纤维素混合涂覆于片剂表面。体外释放实验表明，两载体物质以80∶20混合时，可确保延迟6 h释放，以实现结肠靶向作用。

3 结 语

与药物结肠靶向输送系统得到大量研究不同，食物活性成分结肠靶向输送系统的研究才刚刚起步。两者在功能（治疗或预防）和消费方式（在病理期服用或健康状况下摄入）方面的差异，使得食物活性成分结肠靶向输送系统面临着新的问题：1）食物活性成分结肠靶向输送系统必须安全无副作用；2）食物活性成分的有效剂量一般远高于药物发挥药效的剂量，这就需要其输送载体具有更高的载量；3）食物活性成分结肠靶向输送体系不宜制作成药物剂型，食物活性成分结肠靶向输送体系的设计要放到食品的理论框架内考虑，要考虑到与食品基质的相容性和消费者可接受性。今后研究应着重于食品级输送载体制备、食物活性成分在结肠的控制释放和生物利用率，以及系统与食品基质的相容性评价等方面，为结肠功能性食品开发打下基础。

参考文献：

[1] STAN S D, KAR S, STONER G D, et al. Bioactive food components and cancer risk reduction[J]. Journal of Cellular Biochemistry, 2008, 104(1): 339-356.

[2] KIM Y S, MILNER J A. Dietary modulation of colon cancer risk[J]. The Journal of Nutrition, 2007, 137(Suppl 11): 2576S-2579S.

[3] REN Yubao, SHI Xin, SUN Qi, et al. Dual-controlled oral colon-targeted delivery of bovine insulin based on mesoporous phosphonate[J]. Materials Research Bulletin, 2013, 48(11): 4850-4855.

[4] FERRUZZI M G. The influence of beverage composition on delivery of phenolic compounds from coffee and tea[J]. Physiology & Behavior, 2010, 100(1): 33-41.

[5] LIU Jia, LI Jing, MA Yaqin, et al. Synthesis, characterization, and aqueous self-assembly of octenylsuccinate oat β-glucan[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2013, 61(51): 12683-12691.

[6] ANSON N M, SELINHEIMO E, HAVENAAR R, et al. Bioprocessing of wheat bran improves in vitro bioaccessibility and colonic metabolism of phenolic compounds[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2009, 57(14): 6148-6155.

[7] BENSHITRIT R C, LEVI C S, TAL S L, et al. Development of oral food-grade delivery systems: current knowledge and future challenges[J]. Food & Function, 2012, 3(1): 10-21.

[8] KOSARAJU S L. Colon targeted delivery systems: review of polysaccharides for encapsulation and delivery[J]. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2005, 45(4): 251-258.

[9] MCCLEMENTS D J, LI Yan. Structured emulsion-based delivery systems: controlling the digestion and release of lipophilic food components[J]. Advances in Colloid and Interface Science, 2010, 159(2): 213-228.

[10] RASTALL R A, FULLER R, GASKINS H R, et al. Colonic functional foods[M]. Cambridge: Woodhead Publishing Limited, 2000: 71-96.

[11] TALAEI F, ATYABI F, AZHDARZADEH M, et al. Overcoming therapeutic obstacles in inflammatory bowel diseases: a comprehensive review on novel drug delivery strategies[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2013, 49(4): 712-722.

[12] MALTAIS A, REMONDETTO G E, SUBIRADE M. Soy protein cold-set hydrogels as controlled delivery devices for nutraceutical compounds[J]. Food Hydrocolloids, 2009, 23(7): 1647-1653.

[13] ROY P S, SAMANTA A, MUKHERJEE M, et al. Designing novel pH-induced chitosan-gum odina complex coacervates for colon targeting[J]. Industrial and Engineering Chemistry Research, 2013, 52(45): 15728-15745.

[14] WANG Zhaoran, LI Yuan, CHEN Liang, et al. A study of controlled uptake and release of anthocyanins by oxidized starch microgels[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2013, 61(24): 5880-5887.

[15] ALESSANDRA M, LUCIA Z, ANASTASIA F, et al. Film coatings for oral colon delivery[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2013, 457(2): 372-394.

[16] LORENZO C A, FERNANDEZ B B, PUGA A M, et al. Crosslinked ionic polysaccharides for stimuli-sensitive drug delivery[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2013, 65(9): 1148-1171.

[17] HUANG Yuanrui, TIAN Rui, HU Wenjing, et al. A novel plug-controlled colon-specific pulsatile capsule with tablet of curcumin-loaded SMEDDS[J]. Carbohydrate Polymers, 2013, 92(2): 2218-2223.

[18] RABÏSKOVÁ M, BAUTZOVÁ T, GAJDZIOK J, et al. Coated chitosan pellets containing rutin intended for the treatment of inflammatory bowel disease: in vitro characteristics and in vivo evaluation[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2012, 422(1/2): 151-159.

[19] CALINESCU C, MATEESCU M A. Carboxymethyl high amylose starch: chitosan self-stabilized matrix for probiotic colon delivery[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2008, 70(2): 582-589.

[20] WILDE L, BOCK M, GLÖCKL G, et al. Development of a pressure-sensitive glyceryl tristearate capsule filled with a drug-containing hydrogel[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2014, 461(1/2): 296-300.

[21] WILDE L, BOCK M, WOLF M, et al. Development of pressure-sensitive dosage forms with a core liquefying at body temperature[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2014, 86(3): 507-513.

[22] MUHEEM A, SHAKEEL F, JAHANGIR M A, et al. A review on the strategies for oral delivery of proteins and peptides and their clinical perspectives[J]. Saudi Pharmaceutical Journal, 2014, doi: 10.1016/j.jsps.2014.06.004.

[23] VARUM F J O, VEIGA F, SOUSA J S, et al. Mucoadhesive platforms for targeted delivery to the colon[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2011, 420(1): 11-19.

[24] AKHGARI A, SADEGHI F, GAREKANI H A. Combination of time-dependent and pH-dependent polymethacrylates as a single coating formulation for colonic delivery of indomethacin pellets[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2006, 320(1/2): 137-142.

[25] ANAL A K, SINGH H. Recent advances in microencapsulation of probiotics for industrial applications and targeted delivery[J]. Trends in Food Science and Technology, 2007, 18(5): 240-251.

[26] KLEMMER K J, KORBER D R, NICHOLAS H, et al. Pea protein-based capsules for probiotic and prebiotic delivery[J]. International Journal of Food Science and Technology, 2011, 46(11): 2248-2256.

[27] ALBERTINI B, VITALI B, PASSERINI N, et al. Development of microparticulate systems for intestinal delivery of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium lactis[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 40(4): 359-366.

[28] POSSEMIERS S, MARZORATI M, VERSTRAETE W, et al. Bacteria and chocolate: a successful combination for probiotic delivery[J]. International Journal of Food Microbiology, 2010, 141(1/2): 97-103.

[29] LI Yan, MAUX S L, XIAN H, et al. Emulsion-based delivery systems for tributyrin, a potential colon cancer preventative agent[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2009, 57(19): 9243-9249.

[30] FATHI M, VARSHOSAZ J. Novel hesperetin loaded nanocarriers for food fortification: production and characterization[J]. Journal of Functional Foods, 2013, 5(3): 1382-1391.

[31] DAS S, NG K Y. Colon-specific delivery of resveratrol: optimization of multi-particulate calcium-pectinate carrier[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2010, 385(1/2): 20-28.

[32] MARLEM R S C, ADRIANA V C, EDGAR J M R, et al. Controlled release and antioxidant activity of roselle (Hibiscus sabdariffa L.) extract encapsulated in mixtures of carboxymethyl cellulose, whey protein, and pectin[J]. LWT-Food Science and Technology, 2013, 50(2): 554-561.

[33] MALTAIS A, REMONDETTO G E, SUBIRADE M. Tabletted soy protein cold-set hydrogels as carriers of nutraceutical substances[J]. Food Hydrocolloids, 2010, 24(5): 518-524.

[34] BAJPAI S K, SONKUSLEY J. Dynamic release of riboflavin from a colon-targeted delivery device: an in vitro study[J]. Reactive & Functional Polymers, 2003, 55(2): 197-210.

[35] HIORTH M, VERSLAND T, HEIKKIL J, et al. Immersion coating of pellets with calcium pectinate and chivtosan[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2006, 308(1/2): 25-32.

[36] FETIH G, LINDBERG S, ITOH K, et al. Improvement of absorption enhancing effects of n-dodecyl-β-D-maltopyranoside by its colon-specific delivery using chitosan capsules[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2005, 293(1/2): 127-135.

[37] UGURLU T, TURKOGLU M, GURER U S, et al. Colonic delivery of compression coated nisin tablets using pectin/HPMC polymer mixture[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2007, 67(1): 202-210.

[38] WU Qingxi, ZHANG Qilei, LIN Dongqiang, et al. Characterization of novel lactoferrin loaded capsules prepared with polyelectrolyte complexes[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2013, 455(1/2): 124-131.

[39] CALINESCU C, MONDOVI B, FEDERICO R, et al. Carboxymethyl starch: chitosan monolithic matrices containing diamine oxidase and catalase for intestinal delivery[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2012, 428(1/2): 48-56.

[40] WU Zhimin, ZHOU Liying, GUO Xindong, et al. HP55-coated capsule containing PLGA/RS nanoparticles for oral delivery of insulin[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2012, 425(1/2): 1-8.