邻苯二甲酸酯类暴露风险评估研究进展

鲍佳沁1，王 敏2,*，高 曦3，陈 波3，张 楠1，丁卓平1,*

（1.上海海洋大学食品学院，上海 201306；2.上海出入境检验检疫局，上海 200135；

3.复旦大学公共卫生学院，公共卫生安全教育部重点实验室，上海 200032）

摘 要：邻苯二甲酸酯类（phthalate esters，PAEs）是一类内分泌干扰物，具有生殖毒性。本文综述PAEs的暴露来源和人群暴露水平。主要阐述近年来国内外PAEs的暴露评估手段及风险评估模式。其中，采用生物监测手段的累积风险评估能全面反映多种PAEs暴露的累积效应对人群的可能健康风险，是未来的研究热点。

关键词：邻苯二甲酸酯；内分泌干扰物；生物监测；风险评估；累积暴露；危害指数

Progress in Risk Assessment of Human Phthalate Ester Exposure

BAO Jia-qin1, WANG Min2,*, GAO Xi3, CHEN Bo3, ZHANG Nan1, DING Zhuo-ping1,*

(1. College of Food Science and Technology, Shanghai Ocean University, Shanghai 201306, China; 2. Shanghai Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau, Shanghai 200135, China; 3. Key Laboratory of Public Health Safety, Ministry of Education, School of Public Health, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Abstract: Phthalate esters (PAEs) are endocrine disrupting chemicals having reproductive toxicity. In this paper, the exposure sources of PAEs and the human exposure levels are reviewed. Approaches to assess human PAE exposure and risk assessment modes in recent years are described. Cumulative risk assessment based on bio-monitoring can completely reflect the cumulative adverse effect of several PAEs on human health, which will become a hot topic in the future.

Key words: phthalate esters; endocrine disrupting chemicals; biomonitoring; risk assessment; cumulative exposure; harzard index (HI)

中图分类号：TS201.6 文献标志码：A 文章编号：1002-6630（2014）23-0337-05

doi:10.7506/spkx1002-6630-201423065

邻苯二甲酸酯类（phthalate esters，PAEs）在工业中应用十分广泛，常被用作增塑剂，添加到高分子塑胶中，如软聚氯乙烯（polyvinyl chloride polymer，PVC）等，以增强弹性、透明度和耐用性，而这些塑料制品被广泛应用于医疗器械、食品包装材料等产品中。此外PAEs还被用于化妆品等个人护理产品中，主要作用是增加柔韧性和对皮肤的渗透性，起到护理效果。目前，全球每年增塑剂的产量高达数百万吨。

近年来PAEs的慢性毒性已引起国际社会关注。PAEs是一类内分泌干扰物，具有生殖毒性。流行病学研究显示，长期低浓度的PAEs暴露可能与生殖系统相关慢性疾病如男性不育、女性子宫内膜异位症等发生有关[1-3]。PAEs还具有胚胎毒性，高浓度的PAEs易引起男性婴儿生殖系统畸形[4]。部分PAEs疑似致癌物，美国国家环境保护局（U.S. Environmental Protection Agency，USEPA）将邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯（bis（2-ethylhexyl）phthalate，DEHP）列为B2类致癌物质[5]。随着人类对PAEs毒性认识的深入，发达国家逐步限制PAEs的使用，如减少毒性较大的邻苯二甲酸二正丁酯（dibutyl phthalate，DBP）和DEHP使用量，使用毒性较低的邻苯二甲酸二异壬酯（diisononyl phthalate，DINP）和邻苯二甲酸二异癸酯（diisodecyl ortho-phthalate，DIDP）替代DEHP。而我国仍是世界上最大的PAEs消费国，占全球总消费量的1/4，目前仍在大量使用DBP和DEHP。

1 PAEs暴露来源

1.1 食品来源

研究证实饮食是人群PAEs的主要暴露来源[6]。几乎所有食品都有不同程度的PAEs污染，主要来自加工运输过程、食品包装材料迁移等污染。DEHP脂溶性强，极易污染鱼、畜禽肉类等高脂肪食物，在食品中检出率及含量均最高，平均含量约10～300 μg/kg，最高为1 000 μg/kg。
其次是DBP和邻苯二甲酸异二丁酯（diisobutyl phthalate，DIBP），在乳制品、酒类和谷物中含量相对较高。邻苯二甲酸丁基苄基酯（benzyl butyl phthalate，BBzP）和邻苯二甲酸二乙酯（diethyl phthalate，DEP）含量较低，在大多数食品中平均含量＜1 μg/kg或未检出[7-8]。邻苯二甲酸二甲酯（dimethyl phthalate，DMP）在我国食品中的检出率和含量较高，有报道在国内78 个食物样本中检出率达82%，最高含量97 μg/kg[9]，而在发达国家，DMP在食品中很少被检出[10]。这可能与DMP在国内被允许用于食品接触材料，而在欧盟和美国均被禁止有关[11]。

1.2 化妆品来源

美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）提出女性体内较高水平PAEs暴露可能与化妆品等护理产品的使用有关[12]。化妆品中PAEs的分布与食品不同，DEP在化妆品中最常检出且含量较高，其中香水DEP含量最高，平均约1 679 μg/g，其次是乳液和除臭剂，化妆品中其他PAEs含量都较低[13-14]。欧盟[15]和中国[16]规定在化妆品中禁止添加DBP、DEHP、邻苯二甲酸二（2-甲氧基）乙酯（bis（2-methoxyethyl）phthalate，DMEP）、邻苯二甲酸二戊酯（dipentyl phthalate，DPP）和BBzP，低水平PAEs应该是污染所造成的，但是含量较高时可能是违法添加。

1.3 其他来源

除食品、化妆品外，PAEs还存在其他暴露来源，如大气、饮水、药物等。通过呼吸途径主要摄入大气灰尘中的小分子质量PAEs（如DEP [17]），PAEs小颗粒可穿过肺泡被人体吸收。人体通过饮用被PAEs污染的生活用水，也会摄入一定量PAEs。但研究显示大气和饮水来源PAEs暴露量均远低于食品来源PAEs暴露量[6]。药物和医疗用品是PAEs的特殊暴露来源，美国研究显示口服某药物的患者尿液DBP代谢物邻苯二甲酸单丁酯（mono-n-butyl phthalate，MBP）浓度是未服用者的50 倍[18]。

2 PAEs暴露风险评估

2.1 暴露评估手段

2.1.1 外暴露评估

外暴露评估是通过监测包括食品、化妆品、大气等环境PAEs水平，结合膳食调查、食物消费量、化妆品使用量、个人生活方式等调查数据，评估PAEs的每日暴露量（estimated daily intake，EDI）（µg/（kg•d），以体质量计，下同）。应用该方法评估PAEs每日暴露量时，必须考虑不同接触途径的吸收率，如食物肠道吸收率、化妆品皮肤吸收率及保留因子等。外暴露评估能反映具体某种或某些来源的PAEs暴露水平，近年来在评估食品、化妆品等PAEs重要来源的暴露风险时被广泛应用。但该方法是基于环境外暴露水平之上对人体内负荷的一种推测，存在不确定因素，不能准确反映人体PAEs实际暴露量。

Sioen等[19]通过监测食品PAEs水平和膳食调查，评估比利时成人DEHP、DBP和DIBP的平均每日膳食摄入量（estimated daily dietary intake，EDIdiet）分别为1.60、0.08、0.20 µg/（kg•d）。国内类似研究[9]显示成人DEHP、DBP、DIBP、DMP、DEP和 BBzP 的平均EDIdiet分别为1.600、0.703、0.505、0.092、0.051、0.022 µg/（kg•d），DBP和DMP的膳食摄入量远高于国外人群。Koniecki等[13]通过监测化妆品PAEs水平和使用频率调查，评估加拿大女性化妆品来源DEP日最大暴露量为78 µg/（kg•d），远高于DEHP、DBP和DMP（分别为0.82、0.36、0.03 µg/（kg•d））。Guo Ying等[20]评估了国内人群化妆品来源6 种PAEs暴露量，其中，DEP的暴露量也最大，达44.4 μg/d。

2.1.2 内暴露评估

PAEs进入人体后被迅速水解、氧化，短链PAEs主要生成单酯类一级代谢产物，如DEP和DBP的代谢物分别为邻苯二甲酸乙酯（monoethyl phthalate，MEP）和MBP，长链PAEs生成的单酯还可进一步羟基化和氧化生成二级代谢产物[21]。短链PAEs的单酯代谢物和长链PAEs的二级代谢物在体内的浓度较高，更为敏感，常作为生物标志物反映PAEs的暴露量。内暴露评估，即生物监测法，通过监测人体样本（如24 h尿液、血液，乳汁）中PAEs生物标志物浓度，结合各代谢物与对应PAEs相关系数换算得到对应PAEs的每日暴露量。该方法通过生物标志物直接评估人体内暴露，能准确反映所有暴露来源PAEs总暴露量，即使外部暴露来源未知，也不受影响。近年来，越来越多研究采用生物监测法评估人群所有来源PAEs的总暴露水平。有研究已建立多种PAEs代谢物的敏感检测方法，最常采用液相色谱-质谱联用法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS-MS）[22-23]，但PAEs生物标志物研究还不够成熟，某些PAEs（如DINP、DIDP等）代谢过程较复杂，生物标志物还未确定[24]，
给内暴露评估造成一定困难。

生物监测研究显示美国成人DEP和DEHP的EDI范围分别为5.5～11.4、2.2～7.4 µg/（kg•d）[25]。2002—2008年，发达国家人群PAEs代谢物的分布已发生变化，尿液DEHP和DBP代谢物浓度下降，DINP代谢物浓度上升，这与发达国家近年来减少DEHP和DBP使用量，使用DINP代替DEHP有关[26]。国内人群DBP、DEP、DEHP和DMP的平均EDI分别为12.2、3.8、5、1.2 µg/（kg•d）[27]。以上研究显示，我国DEHP和DEP的平均EDI值与发达国家相似，但DBP分别约为美国（1.0 µg/（kg•d））[28]的12倍和日本（1.7 µg/（kg•d））[29]的7 倍，可能与DBP在国内的使用量较大有关。

2.2 风险评估模式

采用膳食调查等外暴露手段或生物监测方法评估PAEs每日暴露量后，可进一步开展PAEs暴露风险评估，其模式有单一和累积风险评估模式两种。

2.2.1 单一风险评估模式

单一模式下的PAEs暴露风险评估只针对单一化学物，将每种PAEs的每日暴露量与各自的参考限值（reference value，RV），如EPA的每日可耐受量（tolerable daily intake，TDI）、欧洲食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）的参考剂量（reference dose，RfD）等比较，若低于参考限值，则说明暴露基本不存在健康风险，反之则说明存在健康风险，必须降低暴露量。

单一风险评估研究显示人群每种PAEs膳食暴露量虽然均低于各自的参考限值，但部分已十分接近，如Sioen等[19]的研究显示部分比利时儿童DEHP的EDIdiet高达TDI的80%，如考虑环境等其他来源，DEHP的总暴露量极有可能超过参考限值。最近，国内一项研究[30]对大学生经塑料瓶装饮料摄入DBP和DEHP的日暴露量进行风险评估，调查对象的每日摄入量均低于TDI，表明塑料瓶装饮料来源DBP和DEHP对健康产生不良作用的可能性很小，而运用蒙特卡洛概率模型模拟大学生群体DBP和DEHP暴露及风险的结果显示0.1%的大学生DBP摄入可能存在一定的生殖风险，而DEHP的摄入水平相对安全。韩国一项研究[14]显示人群化妆品来源每种PAEs暴露量均远低于各自的参考限值，暴露水平最高的DEP日均暴露量也仅为0.6 µg/（kg•d），远低于世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的TDI：5 mg/（kg•d）。

基于生物监测的单一风险评估研究显示成人PAEs平均EDI均低于参考限值，但部分人群某些PAEs的EDI已经超过TDI或RfD，具有一定健康风险。有报道31%的德国人群DEHP的EDI超过EPA的TDI：20 µg/（kg•d），最高达52.1 µg/（kg•d）[31]，39%的中国成人DBP的EDI超过了EFSA安全限量：10 µg/（kg•d）[27]。儿童、婴幼儿、孕妇等是PAEs暴露的高危人群。儿童、婴幼儿尿液PAEs代谢物浓度高于成人，中国儿童DEHP的平均EDI已超过EPA的TDI，达20.7 µg/（kg•d）[27]，这可能与儿童、婴幼儿体质量更小及频繁接触塑料玩具有关[32]。儿童、婴幼儿的生殖发育系统尚未成熟，高水平PAEs暴露更易对其造成伤害。有报道30%的孕妇DEHP的EDI超过参考限值，孕妇高水平PAEs暴露会对胎儿造成不利影响[33]。另外，一些特殊环境工作者，如美容沙龙人员，长期接触含PAEs的护理产品，PAEs暴露水平高于一般人群[34]。

2.2.2 累积风险评估模式

累积暴露指的是两种或两种以上可引起相同健康效应的化学物通过不同途径和媒介共同引起的总暴露，其对应的风险评估为累积风险评估[35]。PAEs类物质具有相同的健康效应，单一PAEs的暴露可能不会对人体构成风险，但多种PAEs的累积暴露使类雌激素效应增加，累积风险评估能反映多种PAEs的累积效应对人群的可能健康风险。2008年起，发达国家逐渐开展PAEs累积风险评估。目前，PAEs的风险评估正从单一模式逐步转为累积模式。

危害指数（harzard index，HI）法是最常用的累积风险评估方法，美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）认定，当HI≥1时说明PAEs暴露存在健康风险，HI＜1则认为PAEs的接触相对安全[36]。HI的计算公式如下：

式中：RVi为第i种PAE的参考限值；EDIi为第i种PAE的每日暴露量，HQi为第i种PAE的危害商。

表 1 近年来国内外PAEs累积暴露风险评估研究

Table 1 Recent studies on cumulative PAE exposure assessment

注：TDIcum为累积每日耐受量，是各PAEs的EDI与其欧盟TDI的比值相加之和，当TDIcum超过100%时，PAEs累积暴露存在健康风险； RCRtotal为风险表征指标，是每种PAEs的EDI与衍生无作用剂量（derived no effect level，DNEL）的比值之和，当RCRtotal＞1，PAEs累积暴露存在健康风险。

表1显示了近年来国内外PAEs累积暴露风险评估的几项研究概况[37-40]。国外PAEs累积风险评估显示部分人群多种PAEs的累积暴露已存在健康风险。韩国的研究[39]通过生物监测法获得的评估结果高于外暴露，表明外暴露评估不全面，还存在环境和食物外其他PAEs暴露来源。我国对PAEs累积风险评估尚处于起步阶段，仅有一项累积风险评估研究[40]，并且只考虑了化妆品来源的PAEs暴露。国内尚未见基于生物监测的PAEs累积风险评估研究。

3 结 语

外暴露评估手段通过监测食品、化妆品、大气等环境PAEs水平，评估人群PAEs暴露量。虽然不够准确、全面，但能够明确PAEs暴露的具体来源，为日常监管提供依据。内暴露评估手段，即生物监测法，通过生物标志物直接评估人体内暴露，能更准确评估人群所有来源PAEs的总暴露水平。但DIDP、DINP等PAEs体内代谢过程比较复杂，未来需进一步明确其生物标志物，以利于内暴露评估的开展。

根据人群PAEs的暴露量，可进一步开展PAEs暴露风险评估，其模式有单一和累积风险评估模式两种。其中，累积风险评估的模式能反映多种PAEs暴露的累积效应对人群的可能健康风险。而基于生物监测法的累积风险评估，准确性高，评估全面，是今后的研究方向。目前国外已逐步开展基于生物监测的PAEs累积风险评估。而我国尚处于起步阶段，未来应尽快在国内开展结合生物监测的PAEs累积暴露风险评估，全面准确地分析我国人群PAEs的暴露风险，以利于PAEs的风险管控。

近年来，国内外PAEs暴露风险评估研究显示，部分人群单一PAEs的暴露水平超过相应参考限值，多种PAEs的累积暴露已存在健康风险，必须采取必要措施降低PAEs的暴露量。饮食是PAEs暴露的主要来源，因此PAEs风险管控更应关注一日三餐。其中，食品接触材料的污染不容小觑，政府部门应加紧监管，严控食品接触材料中PVC的使用。

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