牛兰岚,李海迪,刘华清,尹卫平 *
(河南科技大学化工与制药学院,河南 洛阳 471003)
摘 要：以甲基丙二酸二乙酯和2-溴丁烷为原料、乙醇钠为催化剂，经烷基化反应合成了食品增香剂中间体2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯。对影响产率的原料物质的量比、反应时间、反应温度和催化剂等单因素水平考察的基础上，应用响应面分析法进行了工艺优化。通过气相色谱和核磁波谱数据分析确证了2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的结构。其工艺简单、操作简便、原料易得、反应条件较温和、产品易于分离且成本低。反应最终产率平均值为（70.6±0.11）%，具有工业化应用前景。
关键词：2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯；合成工艺优化；烷基化反应；响应面法分析
烃基化的甲基丙二酸二乙酯和相关合成化合物是重要的有机合成中间体，被广泛应用于食品增香添加剂、香料和医药，具有重要的商业开发价值 [1-2]。多年来关于甲基丙二酸二乙酯的烷基化反应报道，传统的方法是以卤代烷和相应的醇为原料，强碱醇钠条件下完成 [3-4]。由于该反应通常是在无水条件下进行，对反应条件要求较为苛刻。近年来有丙二酸二乙酯烷基化改进方法的相关研究进展 [5]，但该路线起始原料选择相应的烃基化丙二酸二乙酯是关键，因为侧链烃基的碳数过多会造成反应中间体碳负离子的生成过慢，导致反应副产物较多。有研究 [6-10]报道用相转移催化法进行此类反应，也有采用微波辐射法的合成 [11-14]，尤其采用碳酸钾同时添加相转移催化剂，文献 [13]报道合成苄基丙二酸二乙酯业已取得较好的结果；但这些方法仍存在着所用溶剂和设备昂贵、溶剂回收困难的缺点。因此如何有效降低生产成本，提高反应收率，减少环境污染，进一步优化甲基丙二酸二乙酯烷基化的合成工艺并实现该中间体规模化生产，研究出切实可行的工业化、规模化生产工艺具有重要意义。
基于上述合成路线的问题，本研究设计了以甲基丙二酸二乙酯为合成子的合成路线。即以甲基丙二酸二乙酯和2-溴丁烷为原料，通过烷基化反应一步合成2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯。同时对影响产率的原料物质的量比、反应时间、反应温度和催化剂等单因素水平考察的基础上，应用响应面分析法 [15-16]进行了工艺优化，使该合成具有工业化应用前景。
2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯为食品增香剂卡拉花醛合成的中间体，至今我国仍然主要依靠进口获得。我国食品香料新型凉味剂的需求量逐年增大，国际竞争更凸显我国食品和香料工业可提供的凉味剂品种很少，从我国的食品工业对新型凉味剂合成和调配的应用上，应尽快赶上国际水平。
1.1 材料与试剂
甲基丙二酸二乙酯（分析纯） 上海诺泰化工有限公司；2-溴丁烷（分析纯） 宜兴市驰源化工有限公司；正丁基丙二酸二乙酯（标准品133-08-4） Sigma-Aldrich上海贸易有限公司；其他试剂均为分析纯或色谱纯。
1.2 仪器与设备
HP-5890气相色谱仪 美国安捷伦公司；FA-2004电子天平 梅特勒-托利多仪器上海有限公司；1 μL微量进样器 无锡市东升玻璃仪器厂；ARX400核磁共振仪瑞士Bruker公司；RE-52A型旋转蒸发器 上海市亚荣生化仪器厂；循环水式多用真空泵 巩义市英峪仪器厂。
1.3 方法
1.3.1 合成路线
1.3.2 合成反应
绝对无水乙醇的制备:20 mL无水乙醇中搅拌条件下加入约1.2 g（0.05 mol）镁条，加热回流，当溶液开始沸腾时加入1～2 小粒碘，继续回流搅拌。当镁条全部溶解时加入150 mL乙醇，回流1 h，蒸出绝对乙醇即可。加入干燥过的分子筛，密封保存备用。
2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的合成：称取2.7 g (0.117 mol)金属钠(除去氧化膜,切成小块)缓慢加入到100 mL绝对无水乙醇的三口烧瓶中,待钠反应完后油浴升温至65 ℃,用恒压滴液漏斗将10.5 g(0.06 mol)甲基丙二酸二乙酯缓慢滴加至烧瓶中,滴加完毕后再搅拌0.5 h,之后再缓慢滴加18 g(0.131 mol)的2-溴丁烷,滴加完毕后搅拌反应3.5 h。(反应过程中用气相色谱和薄层层析检测追踪反应进程)。反应结束后,将反应混合物冷却,转移至单口烧瓶并蒸除溶剂乙醇(溶剂可回收)；加饱和食盐水稀释溶解转移至分液漏斗,分层,在有机相中加入稀盐酸至中性,然后再用饱和食盐水洗涤,分出有机相加入无水硫酸钠干燥。减压条件(2.1 kPa)浓缩除去溶剂(溶剂回收浓缩可循环投料),收集125～127 ℃馏分,得到12.9 g(0.056 mol)无色液体,即为2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯,收率约71.6%。
1.3.3 色谱分析条件
色谱柱型号：AC10/053151；氢火焰离子化检测器；进样量：0.2 μL；进样口温度：250 ℃；柱温：150 ℃；检测器温度：250 ℃；色谱工作站：N3000。
1.3.4 合成工艺优化
1.3.4.1 单因素试验
以单因素试验考察原料物质的量比、反应时间、反应温度和催化剂等对产率的影响。产率按照以下公式计算:
1.3.4.2 响应面试验设计
在单因素试验的基础上，确定Box-Behnken设计的自变量 [17-18]，以产率为响应值，通过响应面分析，对2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯合成工艺条件进行优化。
2.1 产品纯度分析
产品2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的气相色谱分析以正丁基丙二酸二乙酯为标准品,按照峰面积归一化法计算,气相色谱检测纯度为99.5%。
2.2 化合物结构表征
图1 2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯结构
Fig.1 Structure of 2-methyl-2-sec-butyl malonate
经核磁共振氢谱和碳谱分析以及对照参考文献,对合成化合物2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯(图1)进行了结构表征如下：
C 12H 22O 4, 1HNMR(MeOD,400 Hz)δ： 4.18 (4H,dd,—OCH 2,J=7.1,2.0 Hz)、2.13(1H, m,H-1’)、1.48(1H,m,H-2 α’)、1.40(3H,s,5’-CH 3)、1.03(1H,m,H-2 α’)、1.21(6H,t,—OCH 2CH 3×2,J=7.1 Hz)、0.93(3H,3’,J =7.3 Hz)、0.88(3H,4’,J=7.3Hz)。 13CNMR(DEPT) (CDCl 3,100 Hz)δ：174.9(C-1)、174.1(C-3)、61.8(—OCH 2)、61.6(—OCH 2)、58.7(C-2)、39.1(C-1’)、25.3(C-2’)、15.8(C-5’)、14.3 (—OCH 2CH 3)、14.1(—OCH 2CH 3)、14.0(C-4’)、12.6(C-3’)。核磁共振氢谱数据与文献[19]报道数据一致,但该化合物碳谱数据未见文献报道。本研究报道了2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯碳谱数据,并完善了该化合物的波谱数据的归属和表征。
2.3 单因素试验结果
2.3.1 反应温度对产率的影响
控制反应时间4 h、原料物质的量比（n（甲基丙二酸二乙酯）:n（钠）:n（2-溴丁烷））1∶2∶3，考察在0、25、50、75 ℃条件下，反应温度对产率的影响，结果如图2所示。
图2 反应温度对产率的影响
Fig.2 Effect of reaction temperature on the yield of 2-methyl-2-sec-butyl malonate
由图2可以看出，温度对烷基化反应影响很大。由于反应中，2-溴丁烷发生取代反应首先生成了仲碳烃基正离子，与甲基丙二酸二乙酯生成的碳负离子发生SN2取代反应。基于反应机理的探讨，这里发生C—Br键的断裂，生成仲碳烃基正离子中间体是容易的，然而基于取代反应和消除反应的竞争趋向，升高温度对消除反应和取代反应都有利，但因消除反应中，需要同时拉长C—Br和C—H两个键，所需活化能比取代反应高，因而提高温度更有利于消除反应。所以图2反应温度对产率的影响可以解释为:起初随温度的升高产率明显增加，至50 ℃为适宜的反应温度；此时的收率约为70%。随着温度的继续升高，消除副产物的生成抑制或影响取代反应的发生，升温至50 ℃以上产率明显下降。
2.3.2 反应时间对产率的影响
n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）∶n（2-溴丁烷）= 1∶2∶3、反应温度50 ℃条件下考察反应时间对产率的影响，结果如图3所示。
由图3可以看出，随着反应时间的延长，产率逐渐增加，在4 h处达到最大，再延长反应时间，产率有所下降。显然随着反应时间的延长，达4 h后可能金属钠的消耗影响了反应速率。
图3 反应时间对产率的影响
Fig.3 Effect of reaction time on the yield of 2-methyl-2-sec-butyl malonate
2.3.3 甲基丙二酸二乙酯与钠物质的量比对产率的影响
当反应温度50 ℃、反应时间4 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）=1∶3时，考察甲基丙二酸二乙酯与钠物质的量比对产率的影响，结果如图4所示。
图4 甲基丙二酸二乙酯与钠物质的量比对产率的影响
Fig.4 Effect of methyl malonate to sodium ratio on the yield of 2-methyl-2-sec-butyl malonate
由图4可以看出，随着钠物质的量增大，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的产率逐渐增大，当n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）=1∶3时，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的产率达到最大，继续增大钠的投入量，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的产率有所下降。根据该反应的碳负离子的反应机理，说明过量的钠易形成的甲基丙二酸二乙酯的烯醇化氧负离子，影响了碳负离子活性中间体的生成而影响了反应速率。
2.3.4 甲基丙二酸二乙酯与2-溴丁烷物质的量比对产率的影响
图5 甲基丙二酸二乙酯与溴丁烷物质的量比对产率的影响
Fig.5 Effect of methyl malonate to 2-bromobutane ratio on the yield of 2-methyl-2-sec-butyl malonate
当反应温度50 ℃、反应时间4 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）=1∶3时，考察甲基丙二酸二乙酯与2-溴丁烷物质的量比对产率的影响，结果如图5所示。
由图5可以看出，随着2-溴丁烷物质的量增大，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的产率逐渐增大，当n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）=1∶2时，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的产率达到最大，继续增大2-溴丁烷的投入量，2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的产率平缓降低至明显下降。根据该反应的负碳离子的机理，说明当2-溴丁烷与底物发生亲核取代反应时，卤代烃由于正极化的碳正离子的生成适当过量有利于反应的进行。由于亲核取代反应的不可逆，更多的2-溴丁烷可能在体系的碱性条件下产生消除反应的副产物。
2.4 响应面试验结果
表1 响应面分析方案及试验结果
Table1 Response surface design and experimental results
试验号A反应温度/℃B反应时间/h C n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）D n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）Y产率/% 12541∶4.51∶2.128.9 28021∶3.01∶2.156.1 35061∶3.01∶3.062.8 45041∶3.01∶2.167.5 55041∶4.51∶3.063.4 65061∶1.51∶2.162.5 75041∶1.51∶1.263.5 85061∶3.01∶1.261.5 98061∶3.01∶2.150.2 102541∶3.01∶3.029.8 118041∶1.51∶2.162.5 122521∶3.01∶2.125.2 138041∶4.51∶2.148.3 145041∶1.51∶3.064.0 155041∶3.01∶2.168.5 162541∶1.51∶2.126.8 172541∶3.01∶1.227.2 182561∶3.01∶2.125.2 198041∶3.01∶3.056.2 205021∶3.01∶3.065.8 215021∶3.01∶1.264.0 225061∶4.51∶2.158.9 235021∶4.51∶2.161.9 245041∶3.01∶2.167.8 255041∶3.01∶2.167.0 265041∶3.01∶2.168.2 278041∶3.01∶1.254.3 285041∶4.51∶1.260.2 295021∶1.51∶2.165.5
2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯反应最佳条件的确定，通过单因素试验，选择反应温度、反应时间、甲基丙二酸二乙酯与2-溴丁烷和甲基丙二酸二乙酯与钠的物质的量比4 个因素，应用Design-Expert 7.0软件，设计四因素三水平（共计29 个试验）的响应面试验，根据响应面试验结果，确定2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯最佳反应条件。
以反应温度（A）、反应时间（B）、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）（C）、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）（D）为自变量，以2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯产率为响应值（Y），进行响应面试验分析。试验方案和结果见表1。
采用Design-Expert 7.0软件对表2中数据进行多项式拟合回归，建立多元二次响应面回归方程如下:Y =67.8+13.71A-1.45B-1.93C+0.94D-1.48AB-4.08AC-0.17AD-0.12BD+0.68CD-24.43A 2-3.31B 2-2.46C 2-1.67D 2。
表2 回归模型的方差分析
Table2 Analysis of variance of regression model
注:*. P＜0.05，差异显著；**. P＜0.01，差异极显著。复相关系数R 2=0.996，调整模型判定系数R 2 Adj=0.993。
方差来源平方和自由度均方F值P值显著性模型6 363.2814454.52295.59＜0.000 1** A反应温度2 255.0212 255.02 1 466.51＜0.000 1** B反应时间25.23125.2316.410.001 2** C n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）44.85144.8529.17＜0.000 1** D n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）10.64110.646.920.019 8* AB8.7018.705.660.032 1* AC66.42166.4243.20＜0.000 1** AD0.1210.120.080.781 9 BC0.0010.000.001.000 0 BD0.0610.060.040.843 1 CD1.8211.821.190.294 7 A 23 869.7113 869.71 2 516.59＜0.000 1** B 277.17177.1746.29＜0.000 1** C 239.33139.3325.580.000 2** D 218.20118.2011.840.004 0**残差21.53141.54失拟项20.15102.015.840.051 8纯误差1.3840.34总和6 384.8128
由表2可知，P＜0.01表明回归模型极显著；复相关系数R 2= 0.996，说明该模型拟合程度良好，试验误差小，因此，可以用此模型来分析和预测2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯反应条件工艺的优化。反应温度（A）、反应时间（B）和n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）（C）的P值小于0.01，表明其对2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯产率的影响极显著；n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）（D）的P值小于0.05，表明其对2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯产率的影响差异显著。且影响2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯产率的各因素按影响大小排序依次为反应温度、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）、反应时间、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）。二次项A 2、B 2、C 2和D 2影响极显著，交互项中AB项对2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯产率的影响显著，AC项对2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯产率的影响极显著，其他不显著，表明各项对2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯产率的不是简单线性关系。各交互因素响应面如图6所示。
图6 各因素交互作用对2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯产率的影响
Fig.6 Interactive effect of different factors on the yield of 2-methyl-2-sec-butyl malonate
由图6可直观反映各因素对响应值的影响。通过对比可知，反应温度、反应时间和原料物质的量比对产率的影响较为显著，表现为与这些因素相关的各图曲面较陡。出现极值的范围是反应温度60～70 ℃、反应时间3～4 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）1∶1～1∶2，n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）在1∶2～1∶3之间。等高线的形状可以反映因素间交互效应的强弱，椭圆形表示两因素间交互作用显著，而圆形则与之相反。由图6可以看出，反应温度和反应时间、反应温度和n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）、反应温度和n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（2-溴丁烷）之间的交互作用显著。
通过回归方程获取的该反应的最佳条件为反应温度63.8 ℃、反应时间3.41 h、n（甲基丙二酸二乙酯）:n（钠）∶n（2-溴丁烷）=1∶2.01∶2.23，在此条件下2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的产率可达71.07%。考虑到实际操作的可行性，将反应条件在以上理论值基础上修正为:反应温度65 ℃、反应时间3.5 h、n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）∶n（2-溴丁烷）=1∶2∶2.2。采用此反应条件进行验证实验，实际测得2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯的产率分别是71.6%、70.1%和69.3%，平均产率约为（70.6±0.11）%，与理论预测值基本吻合。
在单因素试验的基础上，采用四因素三水平的响应面分析法，对2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯烷基化反应进行工艺优化，建立了反应条件二次多项式数学模型，并得出最佳反应条件，利用模型的响应面及其等高线，对影响产率的关键因素及其相互作用分析讨论。结果表明，此方程建立的试验模型拟合程度高，试验误差小。该工艺被优化最佳条件为:n（甲基丙二酸二乙酯）∶n（钠）∶n（2-溴丁烷）=1∶2∶2.2 时，在反应温度65 ℃、反应时间3.5 h的条件下，合成的产物2-甲基-2-仲丁基丙二酸二乙酯产率平均可提高到70%以上。同时该合成工艺由于后处理简单、产品易于分离、环境友好污染少等优点，具有生产成本低、单元操作条件易控制的优势，可广泛用于该食品添加剂或香料中间体的工业化生产。
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Optimization of Synthesis Process for 2-Methyl-2-Sec-Butyl Malonate for Use as a Synthetic Intermediate of Food Additives
NIU Lanlan, LI Haidi, LIU Huaqing, YIN Weiping
*
(School of Chemical Engineering and Pharmaceutics, Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003, China)
Abstract：The synthesis of 2-methyl-2-sec-butyl malonate as a synthetic intermediate of food flavoring agents via the alkylation reaction of diethyl methylmalonate with 2-bromobutane catalyzed by sodium ethoxide was optimized by the combined use of single factor method and response surface methodology. The yield of 2-methyl-2-sec-butyl malonate was investigated with respect to ratio of diethyl methylmalonate to sodium, ratio of diethyl methylmalonate to 2-bromobutane, reaction time and temperature. The synthetic 2-methyl-2-sec-butyl malonate was structurally characterized by gas chromatography (GC) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. The synthesis procedure presented in this study was simple, easy to operate and economical and could produce easy-to-separate products from easily available materials under mild reaction conditions. With this procedure, the average yield of the final product was (70.6 ± 0.11)%. In conclusion, it has promising prospects for industrial application.
Key words：2-methyl-2-sec-butyl malonate; synthesis optimization; alkylation reaction; response surface methodology
中图分类号：TS202.3
文献标志码：A
文章编号：
doi：10.7506/spkx1002-6630-201510006
收稿日期：2014-12-02
基金项目：国家中小企业技术创新基金资助项目(10C26214104503)
作者简介：牛兰岚(1990—),女,硕士研究生,研究方向为天然有机化学。E-mail：lanlan.niu@163.com
*通信作者：尹卫平(1956—),女,教授,博士,研究方向为天然有机化学。E-mail：yinwp@mail.haust.edu.cn