彭冰洁，宋 卓，刘云龙，刘思乐，王 征*
（湖南农业大学生物科学技术学院，湖南 长沙 410128）
摘 要：多酚类化合物是植物的次生代谢产物，广泛存在于食物中，包括黄酮类化合物、咖啡酸、绿原酸等。很多研究报道表明，摄入富含多酚类化合物的饮 料、水果和蔬菜可以减缓肥胖、心血管疾病、糖尿病等慢性疾病甚至癌症的发生和发展。很大一部分原因在于其中的多酚类化合物具 有抗氧化、抗病菌、增强免疫力、参与营养成分代谢调节的生理活性。本文结合近年来国内外的研究概况，从相关代谢酶活性和基因的表达、胰岛素分泌、营养物质的消化和吸收等方面来论述多酚类化合物对糖、脂代谢的影响。
关键词：多酚类化合物；糖脂代谢；葡萄糖转运体；胰岛素；肠道激素；基因表达
多酚类化合物大量存在于食物中，如蔬菜、水果、巧克力、谷物、干豆类等 [1]。每 100 g鲜质量的果蔬中含有高达 200～ 300 mg的多酚类化合物；一杯 250 mL的红酒、茶或咖啡中含有大约 100 mg多酚类化合物；一个成年人通过膳食摄入的多酚类化合物的总量大约为 1 g/d [2]。根据碳骨架的性质可将多 酚类物质分为黄酮、酚酸类和不常见的二苯乙烯、木脂素。黄酮类化合物 是饮食中含量最丰富的多酚，根据氧杂环的氧化程度可分为：黄酮、黄酮醇、异黄酮、花青素、黄烷醇、原花青素、黄烷酮类 [3]。酚酸类中最常见的是咖啡酸，其次是阿魏酸。而二苯乙烯来源于植物的苯丙烷代谢途径，只有少数植物能够产生。其中，白藜芦醇大量存在于葡萄和红酒中，是一种强有效的抗氧化剂；木脂素由两分子苯丙素衍生物聚合而成，最丰富的来源是亚麻籽和芝麻。
众所周知，细胞内的糖脂代谢平衡对于维 持细胞或生物体的基本生命活动起着至关重要的作用。糖脂稳态的破坏将导致各种代谢疾病的发生，如肥胖、糖尿病、脂肪肝、心血管疾病和癌症 [4]。药物治疗不仅效果有限，而且有一定的副作用。如西布曲明（一种去甲肾上腺素和 5-羟色胺再摄取抑制剂）能引起饱腹感，减少食物摄入和增加能 量消耗 [5-6]，但一些病人服用西布曲明后，出现血压升高、脉搏频率增加的现象 [7]。药物虽然可以治疗疾病，但在日常生活中，最好能通过合理的膳食结构，如增加蔬菜水果的摄入来预防慢性疾病的发生。发现和探讨防治糖脂代谢紊乱的新机制对提高人们的健康水平有重要意义。越来越多的研究结果表明，多酚类化合物能调节糖、脂代谢 [8-9]。本文结合近年来国内外的研究概况，重点论述多酚类化合物对糖、脂代谢的调节作用。
越来越多的研究表明，多酚类化合物可以通过调节酶的活性、刺激胰岛素分泌、调节胰岛素敏感性、加强组织中葡萄糖的摄取和肠道激素的分泌等机制来调节糖代谢。
1.1调节糖代谢酶的活性
淀粉是日常饮食中最重要的糖类。复杂的多糖必须在α -淀粉酶、α -葡萄糖苷酶作用下转 化成单糖才能被吸收进入血液循环。抑制α -淀粉酶、α -葡萄糖苷酶的活性可以降低餐后血糖水平，从而预防和减缓Ⅱ型糖尿病的发生和发展。目前已有许多抑制α -淀粉酶和α -葡萄糖苷酶活性的药物用于治疗Ⅱ型糖尿病，如：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇，然而，这些合成的抑制剂已被证实有副作用，如引起腹泻和腹部绞痛 [10]。因此，开发天然的α -淀粉酶和α -葡萄糖苷酶活性抑制剂可减少药物给人带来的毒副作用。
Tadera等 [11]比较了 6组黄酮类化合物对酵母α -葡萄糖苷酶和猪胰腺α -淀粉酶的活性抑制，其中花青素、异黄酮和黄酮醇对酵母α -葡萄糖苷酶有显著抑制效果，且 IC 50低于 15μ mol/L。木犀草素、杨梅素和槲皮素能有效抑制猪胰腺α -淀粉酶活性，其 IC 50均低于 500μ mol/L。 Ademiluyi等 [12]从大豆中提取了游离型和结合型的多酚，比较了它们对α -葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的抑制作用。通过比较 IC 50发现，游离型的大豆多酚提取物对α -葡萄糖苷酶的抑制能力超过结合型大豆多酚提取物，而对α -淀粉酶的抑制作用较小。这对解决目前用于Ⅱ型糖尿病药物过分抑制α -淀粉酶引起的副作用，如腹胀、胃胀气、腹泻，导致未消化的糖类在结肠细菌的作用下异常发酵等问题有重要的药理学意义 [13-14]。大豆多酚提取物对这两种酶的抑制作用使糖类缓慢水解成葡萄糖，从而减缓小肠对葡萄糖的吸收 [15]。因此，研究者提出，高血糖症可通过天然多酚抑制α -葡萄糖苷酶的活性来控制。
1.2抑制葡萄糖转运或调节葡萄糖转运体的表达
肠道对葡萄糖的吸收是由 Na +依赖型葡萄糖转运体 -1（ sodium dependent glucose transpoter-1， SGLT-1）和易化型葡萄糖转运体 -2（ facilitated glucose transport-2， GLUT-2）来介导的 [16]。在肠刷状缘膜管腔的一侧， SGLT-1与两个 Na +和一个葡萄糖分子结合，发生构象变化使葡萄糖和 Na +进入肠上皮细胞。葡萄糖由肠上皮细胞内的 GLUT-2释放，进入血液循环 [9]。 1922年， Nakazawa [17]首次指出多酚类化合物能减少葡萄糖的转运，而直到 1967年， Alvarado [18]才证实是由于多酚类化合物竞争性抑制 SGLT-1结合葡萄糖，从而影响葡萄糖穿过肠道刷状缘膜。
给 Zucker（ fa/fa）大鼠喂食葡萄糖， 30 min后大鼠血糖值迅速上升，接近 300 mg/dL；而同时摄入葡萄糖和槲皮素，相比之下血糖值显著降低（P＝ 0.015＜ 0.05） [19]。 Kwon等 [20]用非洲爪蟾卵母细胞为材料研究黄酮类化合物对葡萄糖转运的影响，比较了 GLUT-2和 SGLT-1在卵母细胞中的表达，结果表明槲皮素是 GLUT-2的强效非竞争性抑制剂，但对 SGLT-1没有影响。 Kobayashi等 [21]发现表儿茶素没食子酸酯通过对 SGLT-1产生拮抗作用，从而影响葡萄糖的吸收。
骨骼肌是人体内消耗食物中葡萄糖最多的场所，多达 75%的胰岛素依赖型葡萄糖分解发生在骨骼肌中，而脂肪组织仅占一小部分 [22]。 GLUT-4主要在肌肉和脂肪细胞中表达 [23]。葡萄糖转运入细胞是骨骼肌糖代谢的限速步骤，由对胰岛素敏感的 GLUT-4完成。目前为止，已发现的 13种 GLUTs [24]中只有 GLUT-4是胰岛素敏感的葡萄糖转运体。王艳等 [25]在比较绿原酸、表没食子儿茶素没食子酸酯（ epigallocatechin gallate， EGCG）、槲皮素对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠糖脂代谢影响的研究中发现，这 3种食物多酚都能提高大鼠骨骼肌中 GLUT-4 mRNA的表达。类似的研究结果也在其他文献中有报道，有研究者研究了几种多酚类化合物对大鼠骨骼肌细胞（大鼠 L6肌管）摄取外周葡萄糖的影响，发现绿原酸和阿魏酸能温和地将 2-脱氧 -D -葡萄糖转运到 L6肌管中，且效果显著，其性能可与口服降糖药物相 当 [26]。因此人们推断可用这些天然酚类化合物来替代部分药物，以促进 L6肌管对葡萄糖的吸收，避免药物滥用而造成的毒副作用。
1.3刺激胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗
胰岛素能增加肌肉和脂肪对葡萄糖的摄取，并抑制肝脏合成葡萄糖，是血糖浓度的主要调节因子 [27]。现阶段，关于多酚刺激胰岛素分泌的研究有很多。研究发现绿原酸能促进 INS-1E细胞系和大鼠胰岛分泌胰岛素。临床实验也表明，咖啡中的绿原酸能够调节人体对葡萄糖的吸收和胰岛素的分泌 [28]。 Vetterli等 [29]用白藜芦醇对 INS-1E细胞处理 24 h，发现其显著增强了葡萄糖刺激下的胰岛素分泌。
胰岛素抵抗是糖尿病治疗的主要障碍，肥胖引起的Ⅱ型糖尿病患者常伴随有高血糖、高胰岛素症和高血脂，是引发肾病、心肌梗死等并发症的主要因素 [30]。梁秀慈等 [31]发现绿原酸能增加高脂乳饲喂的小鼠对胰岛素的敏感性，下调肝脏中的 G-6-Pase mRNA表达量，下调骨骼肌中的 GLUT-4 mRNA表达量，改善小鼠的降糖能力，从而减缓胰岛素抵抗发生的进程。 Hsu等 [32]也发现绿原酸能改善肥胖 Zucker（ fa/fa）大鼠胰岛素抵抗，认为绿原酸有发展为抗糖尿病药物的潜力。 Pérez等 [33]用富含多酚的芦荟提取物（ 350 mg/（ kg·d），以体质量计）给雄性 ICR小鼠灌胃 4周，空白对照组的胰岛素抵抗指数由 5.70± 0.70升高到 7.70± 0.78（P＜ 0.05），芦荟提取物灌胃组的小鼠相应的指标却基本没有变化（ 5.50± 0.50（P＞ 0.05）），可能是芦荟提取物中的多酚类化合物能保护胰岛β细胞所致。
1.4调节肠道激素的分泌
胰高血糖素样肽 -1（ gluca gon-like peptide-1， GLP-1）是由肠道 L细胞分泌的一种既能促进胰岛素分泌同时又能减少胰高血糖素分泌的激素。 GLP-1还能间接降低肝脏合成葡萄糖的量、延迟胃排空、抑制Ⅱ型糖尿病患者的食欲，这些功能使 GLP-1可能成为Ⅱ型糖尿病患者有效和安全的降糖剂。葡萄糖依赖性促胰岛素激素（ glucosedependent insulinotropic polypeptide， GIP）是哺乳动物近端小肠 K细胞产生的 42氨基酸肽，是在高血糖状态下刺激胰岛素分泌的强效激动剂 [34]。已有大量实验证明 GIP和 GLP-1对生理健康的重要性。 GIP和 GLP-1受体基因敲除小鼠的胰岛素释放受到损害 [35-36]。
多酚类化合物能调节 GLP-1和 GIP的分泌。将 9名健康的禁食志愿者分为 3组，对照组饮用 400 mL葡萄糖溶液（含 2.5 g葡萄糖），另两组分别饮用 400 mL含咖啡因咖啡或去咖啡因咖啡（相当于浓度为 2.5 mmol/L的绿原酸），之后的 3 h内间隔抽血检测血糖和胰岛素、 GIP和 GLP-1水平。与对照组相比，饮用去咖啡因咖啡实验组志愿者餐后 2 h内 GLP-1水平上升 [28]。 Dao等 [37]用高脂饲料喂养野生型糖尿病小鼠，并辅以一定剂量的白藜芦醇（ 60 mg/（ kg·d））。 5周后，小鼠葡萄糖不耐症的发展减缓，门静脉血中 GLP-1和胰岛素的浓度增加，小肠内活性 GLP-1的含量也上升了。肉桂中原花青素含量很高， 14名健康受试者摄入米饭和 6 g肉桂，餐后（ 15、 30、 45 min）血糖值显著降低 [38-39]。
脂类是人体的重要组成部分，以多种形式存在于各种组织中，最主要的作用是供能和保护机体。脂质代谢失调可以引发多种疾病，如肥胖、炎症等。一些多酚类化合物已被证实能调节脂代谢，如调节脂代谢相关基因的表达，降低血总胆固醇（ total cholesterol， TC）、甘油三酯（ triglycerides， TG）和低密度脂蛋白胆固醇（ low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）含量，抑制肠道吸收脂肪。
2.1调节脂代谢相关基因的表达
脂肪酸合酶（ fatty acid synthase， FAS）是脂肪合成的关键酶之一，催化合成长链脂肪酸，是一个具有多种功能的酶系统。 FAS催化乙酰辅酶 A（ coenzyme A， CoA）和丙二酸单酰 CoA向脂肪酸转变，从而促进体内脂肪的沉积。研究发现， FAS是在许多癌症中过表达的一个脂肪合成关键酶。与大多数正常组织相比，多种癌症包括前卵巢癌、结肠癌和肺癌等细胞中 FAS的表达显著增加 [40-41]。 Brusselmans等 [42]的实验数据表明木犀草素、槲皮素、山奈酚在相对较低浓度（ 6～ 12μ mol/L）条件下就能显著抑制癌细胞中 FAS的活性。
乙酰 CoA羧化酶（ acetyl-CoA carboxylase， ACC）是脂肪合成过程中的限速酶，在调节能量代谢和控制肥胖发展方面起着重要的作用。 ACC能够催化乙酰 CoA转化成丙二酰 CoA。 Murase等 [43]在评估各种多酚对能量代谢相关酶基因影响的实验中发现，摄入咖啡多酚的小鼠肝脏中 ACC的活性降低。此外，与对照组相比，用咖啡多酚饲喂的小鼠体内丙二酰 CoA表达量明显降低。
脂蛋白酯酶（ lipoprotein lipase， LPL）与 TG的水解有关，催化乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的 TG水解成甘油和脂肪酸。建立 LPL肝脏特异性敲除小鼠，通过全面的脂代谢表型的相关分析发现 LPL肝脏特异性敲除小鼠出现了严重的脂质代谢紊乱，血清 TG水平大幅增高，小鼠机体餐后血脂清除能力也存在异常 [44]。王振宇等 [45]在研究苹果多酚对小鼠脂肪代谢影响的实验中发现，苹果多酚能有效提高小鼠体内 LPL的活性，但随着苹果多酚剂量的增加， LPL活性有下降的趋势。
肉碱棕榈酰转移酶 -1（ carnitine palmitoyl transferase-1， CPT-1）存在于线粒体外膜，主要功能是催化长链脂酰 CoA与左旋肉碱合成脂酰肉碱。脂酰肉碱在肉碱 -脂酰肉碱转位酶的作用下进入线粒体基质内，从而进入三羧酸循环，是脂肪酸β氧化限速步骤的关键酶。据报道，抑制大脑 CPT-1可以减少大鼠的摄食量和体质量 [46]。
Huang Kang等 [47]用高脂饲料喂养雄性 SD大鼠，并用高、低两种剂量的绿原酸对其进行灌胃，研究绿原酸对大鼠肝脏脂肪代谢调节机制。实验结果表明绿原酸可以降低肝脏的质量、缓解肝脏脂肪的积累。同时还发现绿原酸能有效降低 FAS、 ACCα 的表达，防治肝脏脂肪新生；同时绿原酸可上调 CPT-1的表达，促进脂肪酸氧化。 Ma Yongjie等 [48]的研究也发现绿原酸能有效预防饮食诱导的肥胖和肥胖相关的代谢综合征。
2.2降低血清中 TC、 TG和 LDL-C含量
临床和流行病学 调查显示，血清中 TC、 TG和 LDL-C水平的升高是引发动脉粥样硬化的主要因素 [49]。 LDL-C的氧化会加强动脉粥样硬化的发生，促进脂质渗入动脉壁，造成动脉闭塞，如冠状动脉粥样硬化 [50]。
已有研究表明一般的营养性抗氧化剂尤其是酚类物质，可以防止脂质过氧化作用 [51]。 Hou Yan等 [52]将雄性 SD大鼠分为正常对照组、高脂模型组和高脂添加不同剂量（ 0.5、 1.5、 3.0 g/kg）普洱茶（发酵后）提取物干预组。 30 d后，与对照组相比，普洱茶提取物干预组大鼠血清 TC水平显著降低（P＜ 0.05）。高剂量（ 3.0 g/kg）普洱茶提取物干预组大鼠的血清 TG水平降低，接近正常对照组；血清中 LDL-C水平与高脂模型组相比降低了 90.41%。研究表明咖啡、葡萄多酚也能显著降低人体血清中 TG和 LDL-C水平 [53-54]。
2.3调节过氧化物酶体增殖物激活受体的表达
过氧化物酶体增殖物激活受体（ peroxisome proliferator-activated receptor， PPAR）是由配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。 PPAR激活后具有调节脂质代谢、提高胰岛素敏感性、抑制炎症、调节血压等生理功能。 PPAR有α、β /δ 、γ 3种亚型，它们在各种组织中的表达不同。 PPARα 主要在脂肪酸代谢率高的组织中表达，如脂肪组织、肝脏、心脏、肌肉和肾皮质；PPARβ /δ 在体内的表达很广泛，几乎在所有组织中都有表达；PPARγ 在脂肪组织中高度表达，其次是在骨骼肌、肝脏和心脏中 [55]。
PPARα 主要在肝脏中参与脂肪代谢的调节。PPARα 上调脂肪酸转运蛋白，激活长链脂肪酸进入肝脏；同时PPARα 可以通过激活肝细胞上脂肪酸转运相关酶的表达，有助于脂肪酸的摄入；一方面， PPARα 可以激活脂酰CoA合酶，加速脂酰 CoA合成；另一方面，β氧化的关键酶 CPT-1启动子被 PPARα 活化，上调后进一步促进乙酰CoA穿越线粒体膜，为β氧化反应提供底物，加速脂肪酸降解 [47]。 Li Shuyuan等 [56]按 80 mg/（ kg·d）绿原酸的量对高脂饮食的金色仓鼠进行腹腔注射， 8周后仓鼠肝脏中 PPARα 在mRNA和蛋白质水平上的表达显著上调。 PPARγ 主要在脂肪组织中参与脂肪细胞的分化，并且在许多脂肪细胞基因转录激活前被诱导，是诱导脂肪细胞分化的特异性转录因子 [57]。 PPARγ 能促进成纤维细胞发展分化成脂肪细胞 [58]。PPARγ基因敲除小鼠在 10 d内胚胎中没有检测到脂肪的存在，而正常小鼠的胚胎 10 d内已检测到脂肪存在 [59]。 Ahn等 [60]发现在饮食中添加白藜芦醇能抑制 PPARγ 的表达，减少高脂饮食小鼠肝脏中脂肪的积累。易娟等 [61]在比较红茶多酚和绿茶多酚对大鼠脂肪细胞分化相关基因影响的实验中发现绿茶多酚能下调PPARγ的表达，绿茶多酚和红茶多酚都能抑制附睾脂肪组织、腹膜脂肪组织和肝脏脂肪组织质量的增加，且能逆转肥胖细胞的分化作用。
2.4抑制肠道吸收脂肪
小肠是最重要的消化和吸收器官，多酚类化合物能调节肠道对脂质的消化和吸收。许多动物实验结果表明绿茶或其中的儿茶素能降低用食用高脂饲料大鼠血液中的胆固醇和 TG的水平 [62-63]。 Wang等 [64]用活体动物的淋巴导管模型比较 EGCG、咖啡因及 EGCG和咖啡因的混合物对大鼠肠道吸收胆固醇、脂肪和其他脂类的影响，结果表明通过灌肠处理， EGCG和咖啡因能抑制大鼠肠道吸收脂质，且 EGCG和咖啡因对大鼠肠道脂质吸收的抑制作用可能是通过不同机制介导的： EGCG可能是干扰脂质水解和胶束增溶作用，而咖啡因可能是通过影响肠上皮细胞分泌的乳糜微粒在细胞内的加工而实现的。关于多酚类化合物对肠道消化和吸收作用的调节机制还有待进一步研究。
在我们的日常饮食中，糖类和脂类是主要的营养成分，随着人们饮食习惯的改变，摄入的食物中糖类和脂类含量越来越高，当机体糖、脂代谢紊乱时，会对人体健康带来重大的影响。多酚类化合物能通过调节糖脂代谢途径中酶的活性、葡萄糖转运体的速率、胰岛素和肠道激素的分泌、相关基因的表达、营养物质的消化吸收来调节人体糖、脂代谢，但其具体的调节机制目前还没有全面系统的阐述。进一步研究多酚类化合物对调节血糖和血脂代谢的作用机制对于人们调整饮食结构、预防和抑制慢性疾病的发生和发展有着重要的指导作用。
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Impact of Polyphenols on Carbohydrate and Lipids Metabolism
PENG Bingjie, SONG Zhuo, LIU Yunlong, LIU Sile, WANG Zheng*
(College of Bioscience and Biotechnology, Hunan Agricultural University, Changsha 410128, China)
Abstract： Polyphenols are plant secondary metabolites that are ubiquitous in plant-based foods, including flavonoid, caffeic acid, chlorogenic acid, etc. Growing evidence indicates that beverage, fruits and vegetables rich in polyphenols can reduce the incidence of a number of chronic diseases such as obesity, cardiovascular diseases, diabetes, even the occurrence and development of cancer. These protective effects on health are attributed, at least in part, to the presence of polyphenols with antioxidant, antibacterial, immunoenhancing effects and the physiological activities involved in regulating nutrient metabolism. This review discusse s the impact of polyphenols on carbohydrate and lipid metabolism in relation to the activities of related enzymes, the expression of related genes, insulin secretion, and the digestion and absorption of nutrients.
Key words： polyphenols; carbohydrate and lipid metabolism; glucose transporter; insulin; gut hormones; gene expression
中图分类号： TS201.2
文献标志码： A 文章编号：1002-6630（2015）17-0270-06
文章编号：1002-6630（2015）17-0270-06
doi：10.7506/spkx1002-6630-201517050
收稿日期：2014-10-09
基金项目：国家自然科学基金面上项目（31071531）；湖南省教育厅重点项目（14A071）
作者简介：彭冰洁（1991—），女，硕士研究生，研究方向为天然产物的药理作用及其开发利用。E-mail：746201019@qq.com
*通信作者：王征（1967—），女，教授，博士，研究方向为天然产物的药理作用及其开发利用。E-mail：wz8918@163.com