唐 靓，张 岭，李林子，王 茵 *
（浙江省医学科学院，浙江 杭州 310013）
摘 要：吡咯喹啉醌（pyrroloquinoline quinone，PQQ）是细菌脱氢酶中的一种氧化还原辅助因子，又是一种抗氧化剂，能避免细胞内氧化反应以及体外生物活性物质产生活性氧导致的细胞损伤，为细胞的生长发育提供营养与维生素，同时使细胞具有抗氧化的耐受性。它对植物病原真菌起到生物控制剂的作用，能诱导蛋白激酶参与哺乳动物细胞分化发育过程。PQQ能通过增加不溶性磷酸盐的利用率来提高作物产量，它与氧化还原循环功能有很强相关性，具有抗神经退行性、抗癌、信号传导等功能。
关键词：吡咯喹啉醌；氧化还原；神经细胞保护；信号转导
吡咯喹啉醌（pyrroloquinoline quinone，PQQ）是甲醇脱氢酶的辅酶，是继黄素核苷酸和烟酰胺核苷酸之后，在膜束缚的细菌脱氢酶中发现的第3种辅基，如果得到世界卫生组织的认定，这将成为第14种维生素。PQQ类似水溶性B族维生素，几乎存在于所有的食品中，含量约3.65 ～61.0 ng/g [1]。缺乏这种物质的实验小鼠会出现繁殖能力低下等现象 [2]，因而推测它对人类也有相同的影响。人体内脏、睾丸和体液中都存在PQQ，脾脏含量最高，达到5.9 ng/g [3]。人乳中PQQ及其衍生物总含量高达140～180 ng/mL，比一般食物含量多几十倍，说明该物质对新生婴幼儿的生长发育可能起到至关重要的作用 [4]。现还不能证明高等生物能自身合成PQQ，因此认为高等生物体内的PQQ是来源于微生物，而不同微生物的PQQ分泌量从1 pg/mL～1 mg/mL。动物和人类肠道中的微生物都不能合成PQQ或合成量极少，无法满足身体需要。因此，动物和人类只能通过饮食途径获取PQQ。
PQQ既能与不同的酶共价结合，又能与蛋白质产生相互作用。这类蛋白质被归属为醌蛋白，醌蛋白多数为细菌脱氢酶，需要PQQ作为它们的辅基。其中最出名的就是氨基氧化酶/脱氢酶，来源于大肠杆菌和耐辐射奇球菌的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，或者来源于哺乳动物的阿离胺酸脱氢酶，它是一种具有磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）绑定、磷酸泛酰巯基乙胺绑定域和6 个PQQ绑定基序的信号蛋白 [5]。
与PQQ合成相关的基因数量，从乙酸钙不动杆菌的4 个基因到甲基营养菌或氧化葡萄糖酸杆菌的6～7 个基因不等。大多数细菌的PQQ合成相关基因，都包含在一个含6～7 个基因（pqqABCDEF/G）的操纵子当中。这几个基因编码的酶，再加上pqqE编码的调节酶，统称为PQQ合成酶 [6]。pqqA编码一段24 个氨基酸组成的短肽，运载酪氨酸和谷氨酸，它们共价结合并为PQQ的合成形成前体。然后这个分子会留在所附的肽段前体上，随之在其他酶的合成途径中被裂解。尽管在某些细菌的PQQ合成中，pqqA基因产物是多余的，但它能提高PQQ合成速率。
大肠杆菌缺乏PQQ合成酶，可作为克隆PQQ合成酶基因的宿主。来源于不同细菌的几个DNA片段，都能对大肠杆菌合成PQQ过程产生辅助作用，但这些片段与已知PQQ合成酶基因相比却没有同源性。这表明PQQ的合成在不同的微生物代谢途径中具有多样性。克隆PQQ合成酶基因的大肠杆菌，能溶解不溶性磷酸盐形成无机磷，产生矿化解磷作用（mineral phosphate solubilization，MPS）。利用大肠杆菌克隆氧化葡萄糖酸杆菌的PQQ的合成操纵子并顺利表达，证实了PQQ的合成过程 [7]。
一些革兰氏阴性菌能氧化醛类物质产生有机酸并扩散到土壤中，进一步产生不溶性磷酸盐，被植物进行生物转化和吸收。而细菌产生的葡萄糖脱氢酶（glucose dehydrogenase，GDH）需要PQQ作为氧化还原辅因子，把葡萄糖氧化为葡萄糖酸并扩散到周围环境中，使土壤中不溶性磷酸盐溶解。GDH具有膜结合与可溶性两种形式，虽然具有不同的底物特异性，但都需要PQQ来作为辅酶。现发现一些促植物生长菌能通过GDH-PQQ全酶的作用来溶解土壤中的有机磷 [8]。此外，洋葱伯克霍尔德菌IS-16和假单胞菌这两种根圈细菌株，它们能通过与PQQ合成相关的酶的基因表达，强化矿化解磷作用，增加土壤中磷酸盐可利用率，促进农作物的生长。固氮菌能不断合成PQQ，增加土壤肥力，增大作物的产量 [9]。
水生拉恩菌HX2可被用作生物农药，防治由葡萄土壤杆菌引起的葡萄根癌病。一旦细菌表达PQQ的量降低，就会失去生物防治的活性。反之细菌的PQQ合成操纵子表达，则会使细菌恢复生物防治能力，说明PQQ可能与抑制葡萄土壤杆菌致病作用相关 [10]。GDH-PQQ全酶能参与荧光假单胞菌和中间肠杆菌60-2G抑菌物质合成过程。中间肠杆菌60-2G能诱导植物系统产生对欧文氏杆菌引起的软腐病的抗性。一旦细菌的pqqA和pqqB基因产生突变，就会失去对软腐病的抗性作用，同时也会失去对水稻稻瘟菌KI-409的生物防治作用 [8]。
荧光假单胞菌B16是一种促植物生长的根际细菌，该细菌的促生长作用是通过它在PQQ合成途径中所产生的各种蛋白质来实现的。最近发现一株含有完整的PQQ合成基因的CMG 860菌株对植物有促生长作用。细菌的PQQ合成基因突变则会造成对植物促生长作用的无效化 [11]。根据PQQ具有抗氧化性和产生有机酸的特性，在植物肥料中补充5～1 000 nmol的PQQ可显著增加黄瓜幼苗的鲜质量，表明PQQ是一种植物促生长因子，不过其作用机制目前还不明确 [12]。
醌类化合物与活性氧（reactive oxygen species，ROS）反应后产生的氧化物能与谷胱甘肽形成化合物，消耗游离的谷胱甘肽，使细胞氧化应激耐受性降低，蛋白质被大量氧化，最终导致细胞死亡。PQQ类似醌类抗氧化剂，其效果取决于浓度。10 μmol/L浓度以下，PQQ主要是以抗氧化剂的形式起作用。而超过50 μmol/L，是作为助氧化剂起作用 [13]。PQQ是亲电化合物，有5 个位点能与羰基起反应形成稳定的化合物，并且能与氨反应产生亚氨基醌，约41 mmol/kD，酸度系数值介于9.1～11.86之间。这些特性说明PQQ具有氧化N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体中调控氧化还原位点的能力，因此它具有抗NMDA和谷氨酸介导的神经细胞损伤的作用 [14]。PQQ能改变细胞内氧化还原状态，选择性地对人组织细胞淋巴瘤细胞U937造成大量杀伤作用。当PQQ诱导淋巴瘤细胞U937凋亡时，会使细胞中乙酰半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，NAC）和谷胱甘肽的量增加2～5 倍，证明PQQ介导的细胞毒性作用超过了它的氧化还原调控作用。一方面PQQ消耗了细胞中的谷胱甘肽，另一方面使细胞毒性放大数倍，让PQQ的诱导模式从凋亡模式转换到了细胞坏死模式，证明PQQ既能发挥氧化作用，加速坏死细胞死亡过程，又能加速细胞凋亡来应对氧化应激状态 [15]。无论在氧化还原调控、氧化应激应答方面还是作为信号分子促神经元生长方面，都说明了PQQ在神经保护中具相当重要的意义。
在动物饮食中加入PQQ，就能明显观测到它的抗氧化作用。PQQ能抑制过氧亚硝酸盐的形成，阻止SIN-1诱发的ATP枯竭，清除超氧阴离子来避免牛血清白蛋白被硝化，起到对神经细胞的保护作用 [16]。此外，PQQ能阻止神经毒素6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine hydrobromide，6-OHDA）诱导的SH-SY5Y细胞DNA断裂以及细胞死亡，显现出神经保护剂的功效。6-OHDA能产生活性氧，而PQQ能降低6-OHDA产生的细胞毒性，因此PQQ被认为是活性氧特别是超氧化物的清除剂 [17]。大肠杆菌PQQ克隆表达组能使细菌耐受孟加拉红（5 μg/mL）光动力效应所产生的各种活性氧产物，存活率高于对照组几倍。在γ射线诱导DNA损伤情况下，PQQ表达组产生蛋白质完整性比对照组高出4 倍以上，说明PQQ能保护细菌，减少氧化损伤带来的伤害 [18]。PQQ可以清除如过氧化物、羟基、氧自由基等活性氧，并在溶液中与它们形成稳定的化合物。从各种缺磷的土壤中分离到不同的溶磷细菌，观察它们的氧化应激的耐受性，经过比较得出产PQQ的细菌有更好的过氧化氢耐受性和γ射线耐受性 [19]。这表明PQQ能作为抗氧化剂或助氧化剂来调控细胞的氧化应激反应。国内报道在鸡饲料中添加PQQ能抑制血浆甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白含量和乳酸脱氢酶活性的升高，能抑制高能低蛋白饲料引起的血浆超氧化物歧化酶活性降低和丙二醛含量的升高 [20]。值得注意的是，PQQ在原核生物和真核生物中氧化应激反应差异很大，说明PQQ在细菌和高等生物中的功能机理存在差异。
通过大鼠坐骨神经缺损模型观察PQQ对神经细胞的诱导作用，发现PQQ处理组的大鼠有更成熟和更高浓度的再生神经细胞，表明PQQ对周围神经再生有很强的增效作用 [21]。在大鼠中风模型的治疗中也证明了PQQ能提高缺血性和非缺血性心肌的线粒体呼吸比率。与药物美托洛尔相比，它在保护线粒体以及缺血再灌注造成的氧化损伤方面更加有效 [22]。PQQ对小鼠体内线粒体的数量和功能具有调节作用。PQQ能在体外刺激线粒体复合物1的活性，与线粒体复合物1抑制剂二苯基碘在体内起到的作用相反 [23]。PQQ对神经细胞具有抗氧化作用，能在啮齿类动物中风模型中预防神经细胞死亡。DJ-1是一种家族性帕金森氏病致病基因的产物。当PQQ存在时，用6-OHDA或H 2O 2处理原代培养的神经元细胞SHSY-5Y，细胞产物DJ-1的表达水平和氧化状态都会被降低。因此可以推测PQQ具有神经保护作用，能有效避免氧化应激诱导的神经元死亡 [24]。研究指出PQQ可以降低受甲基汞诱导的PC12细胞毒性、NMDA受体介导的脊髓神经毒性 [25-26]和β-淀粉样蛋白聚合的神经毒性（阿尔茨海默病发病机制中的一个关键因素） [17]。PQQ能明显逆转由β-淀粉样蛋白聚合导致的Bax/Bcl-2值降低，抑制Caspase-3的裂解。PQQ能抑制淀粉样蛋白的形成以及抑制截短型α-突触核蛋白的细胞毒性，保护被β-淀粉样蛋白聚合毒性伤害的神经细胞。在PQQ的抑制下，病变的大脑中β-淀粉样蛋白聚合、C末端截短的α-突触核蛋白119和α-突触核蛋白113都恢复正常。PQQ能显著抑制C末端截短的α-突触核蛋白110、119和133纤维的形成，以及阻止完整的α-突触核蛋白与这些截短变体混合，达到降低截短α-突触核蛋白的细胞毒性的作用。在可逆性大脑中动脉阻塞发生3 h内，以10 mg/kg的剂量注入PQQ，在72 h后都能有效减少脑梗塞区域。这些结果都表明，PQQ能保护神经元细胞抵抗β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性。虽然PQQ能抑制C末端截短的α-突触核蛋白纤维形成的作用机制还不明确，但以上研究证明了PQQ具有积极的药理作用，有可能成为一种新的抗神经退行性疾病的药物 [27-28]。
PQQ能在小鼠成纤维细胞NIH3T3中激活Ras信号转导通路，导致信号蛋白差异磷酸化 [29]。PQQ能快速激活细胞外信号调节激酶和蛋白激酶C-ε来增加Rb和c-Jun的磷酸化水平，同时也能下调如IkappaB、p27等的生长抑制因子的表达水平。PQQ有拮抗可溶性NSF附着蛋白（soluble NSF attachment proteins，SNAP）的作用，抵消生长抑制剂的功能，能激活Ras通路中负责调控G 0/G 1细胞周期到S期和G 2/M期的激酶。这些证明PQQ能够通过Ras介导的信号转导通路来调节细胞的增值。国内对PQQ诱导的许旺细胞增殖和Akt信号通路进行了研究，发现PQQ能影响许旺细胞的形态，增加c-Fos、c-Jun、环磷腺苷效应元件结合蛋白、增殖细胞核抗原表达量。同时在H 2O 2诱导许旺细胞凋亡过程中加入PQQ，能使细胞总超氧化物歧化酶活力增加、丙二醛含量减少，Bcl-2的表达量增加 [30-31]。PQQ能激活许旺细胞的Akt通路，说明PI3K/Akt信号通路有可能参与许旺细胞的增殖，并受到PQQ的调控 [32]。Rucker等 [33]阐述了PQQ能激活蛋白激酶信号分子和致癌磷酸化蛋白，并能调控动物体内基因表达水平。也有其他例子证明PQQ通过影响其他的信号通路来调控体内细胞分化并增加U937肿瘤细胞凋亡率 [15]。
不同生物都存在各种含多个PQQ结合基序的蛋白激酶。在细菌中，PQQ作为周质蛋白激酶诱导剂，能参与细胞膜的合成，协同大肠杆菌完成致病侵袭作用，具有帮助大肠杆菌双链DNA断裂修复等功能 [18]。也有报道显示，耐辐射奇球菌、耐辐射球菌一旦发生PQQ缺陷，它们就失去了对DNA损伤的修复作用 [34]。这些菌与普通细菌相比，一旦缺乏PQQ这种辅助因子，就会在磷酸化蛋白分布上产生差异。随之Rajpurohit等 [5]又发现这些菌的部分蛋白上有多个PQQ作用位点，PQQ能刺激这些真核细胞丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，并在抗辐射与双键DNA断链修复上有重要作用。越来越多的结论证明了PQQ在原核生物和真核生物的信号传导机制中起到了重要作用。
PQQ是一种重要的营养元素，通过摄入PQQ或在胞内产生PQQ能促进生物生长以及提高抗逆性。在培养液中添加pg/mL级的PQQ，就能够以缩短延时的方式来加速细菌的生长，说明PQQ在细胞分裂中起了重要作用。在BALB/c小鼠的饮食中添加6 μg/kg的PQQ就能促进小鼠的生长、生殖能力，调节新生小鼠胞外基质指数，加速小鼠成熟 [2]。在PQQ促生长和抗逆性方面的分子机制研究中，证明PQQ能介导分子转录水平的调控以及用磷酸化的方式对蛋白质的翻译进行调控。它能抑制黑色素瘤细胞的黑色素的合成，说明PQQ在基因表达中能直接起作用 [35]。PQQ的存在直接调控了酪氨酸酶基因和TRP-2基因的表达，在大鼠腹腔中注射PQQ，可以在脊髓受损部位的mRNA转录水平上抑制一氧化氮合酶的合成，从而有效地促进大鼠脊髓损伤后的功能性恢复 [36]。在对PQQ影响哺乳动物和细菌基因表达相关的研究中发现，饲料中添加外源性PQQ能影响大鼠很多组基因的表达特性。同时，PQQ缺乏也会影响438 个基因的表达特性，而当PQQ从食物中得到补充的时候，受影响情况就会得到恢复（P＜0.01）。其中与细胞应激相关的基因、线粒体合成相关的基因、细胞信号转导相关基因、MAP激酶途径相关基因和代谢产物运输相关基因受到影响最大 [37]。PQQ能通过激活cMAP效应反应元件结合蛋白和过氧化物酶体增殖物激活型受体-γ辅激活因子1α（peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）来刺激线粒体合成。PQQ激活了PGC-1α途径证明PQQ介导了核呼吸因子（nuclear respiratory factor，NRF）NRF-1、NRF-2的激活以及线粒体转录因子A、线粒体转录因子B1和线粒体转录因子B2蛋白的mRNA合成。PQQ刺激许旺细胞合成与分泌神经生长因子NGF [38]。PQQ对细菌酶活性有影响，它是几种膜发挥活性所必需的氧化还原因子，也是原核生物和真核生物可溶性脱氢酶。最新研究表明，PQQ能刺激纯化重组的大肠杆菌周质蛋白激酶活性和耐辐射球菌丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性。耐辐射球菌细胞缺乏PQQ，使PQQ刺激型真核型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶分离，导致75转录本的合成增加，同时有200 个基因表达下调了1.5～15 倍（P≤0.05）。缺乏PQQ，使一些耐辐射球菌突变体中的重要蛋白表达水平发生变化，例如应激反应蛋白、参与能量代谢的蛋白等。同时生物分子的合成和DNA的代谢也发生了改变 [5]。这些研究结果证明PQQ能调节各种酶的活性，但在转录水平上的分子机制仍不清楚。
PQQ是普遍存在分子，影响生物体的许多生理和生化过程，也能提高细菌或高等生物的应激耐受性。PQQ不仅仅局限于它的抗氧化性和在溶磷方面的促生长作用，它还能起到信号转导作用，直接或间接地调控许多蛋白的功能，以及在生物或非生物胁迫下调控基因表达。PQQ的氧化还原循环特性使它在活细胞中成为氧化还原控制信号，同时也推动了生物电子学的发展。虽然PQQ的促氧化以及抗氧化作用在健康科学中得到了运用，但是在某些方面对其研究仍有不足之处，如降低促氧化性的同时保持其抗氧化性和信号转导特性，是一个最理想的、值得研究的方向，做到了这一点，PQQ就能作为一种有效的预防神经退行性疾病和抗氧化功能的保健食品造福人类。
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Lastest Progress in Research on Pyrroloquinoline Quinone
TANG Liang, ZHANG Ling, LI Linzi, WAN G Yin
*
(Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013, China)
Abstract：Pyrroloquinoline quinine (PQQ) is a redox cofactor of bacterial dehydrogenase and an antioxidant. It can prevent oxi dative reaction in vivo and cell damage caused by reactive oxygen species from biological active substances in vitro, to provide nutrients and vitamins for cell growth. PQQ is a biological control agent for plant fungal pathogens, which can induce protein kinase to play a part in the development of mammalian cell differentiation. PQQ can improve the crop productivity by increasing the utilization rate of insoluble phosphate, which has close correlation with redox recycling function as an anti-neurodegenerative, anticancer and pharmacological agent.
Key words：pyrroloquinoline quinone; redox; neuron protection; signal transduction
中图分类号：TS201.4
文献标志码：A
文章编号：1002-6630（2015）19-0287-05
doi：10.7506/spkx100 2-6630-201519052
收稿日期：2014-12-22
基金项目：浙江省医药卫生平台重点资助计划项目（2011ZDA001；2014ZDA004）；浙江省营养学医学支撑学科建设项目（11-zc03）；浙江省科技厅项目（2011F20038；2013F10007；2009R50028；2007C12019）；浙江省151人才培养项目
作者简介：唐靓（1979-），男，助理研究员，硕士，研究方向为微生物与营养食品卫生。E-mail：sakura_tlm@sina.com
*通信作者：王茵（1963-），女，研究员，硕士，研究方向为营养与食品卫生学。E-mail：wy3333@163.com