毒理学关注阈值方法在食品接触材料风险评估中的应用

杨岳平 1,胡长鹰 1,2,*,李克亚 1,陈燕芬 1,钟怀宁 3

(1.暨南大学食品科学与工程系,广东 广州 510632;2.广东省普通高校产品包装与物流重点实验室,广东 珠海 519070;3.广东出入境检验检疫局检验检疫技术中心,广东 广州 510623)

摘 要:食品接触材料中包含诸多有意添加的化学助剂,在生产和使用过程中还会引入大量非有意添加物。食品接触材料中的有意和非有意添加物质种类繁多,难以得出所有物质完整的毒理学数据;而且食品接触材料中存在一些低暴露量的物质,它们对人体造成的风险较小而不必要进行传统的风险评估。毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)方法作为一种新的风险评估工具,可以对缺乏完整毒理学数据且暴露量较低的化学物质进行风险评估。本文综述TTC方法对食品接触材料中的物质(结构确定和结构未知的物质)进行风险评估的具体应用。对结构已知的物质,可以参照欧洲国际生命科学学会(European International Life Sciences Institute,ILSI)专家组提出的TTC决策树方法;对于未鉴定结构的物质,可以引用一个分步分析的方法,得出未知物质是否需要进行安全关注。本文还指出了TTC方法在食品接触材料风险评估中应用的难点和今后需解决的问题,可为食品接触材料中缺乏毒性数据物质的风险评估提供依据。

关键词:毒理学关注阈值;食品接触材料;食品安全;风险评估

近些年来,食品安全问题的频频曝光引起了消费者对食品安全的关注。食品安全不仅是指食品本身的安全性,也包括食品接触材料的安全性,食品接触材料中的化学物质可能会迁移到食品中,从而威胁食品的安全 [1-2]。因此,评估食品接触材料的安全性对保证食品安全相当重要。食品接触材料中存在很多有意和非有意添加物 [3-5],这些物质种类繁多 [6]而且很多没有完整的毒理学数据,对其进行传统的风险评估相对困难,因此迫切需要寻求新的评估方法 [7]

毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)方法认为膳食中的所有化学物质都有一个安全的暴露阈值,即使缺乏完整的毒性数据,只要人体的暴露量低于相应的毒理学关注阈值,就不需要进行毒理学关注 [8-9]。TTC方法已相继被很多组织应用,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)将其作为间接管理食品添加剂的基础 [10],联合国粮食及农业组织和世界卫生组织下属联合食品添加剂专家委员会(Joint Food and Agriculture Organization of the United Nations/World Health Organization FAO/WHO Expert Committee on Food Additives,JECFA)用TTC决策树评价了超过1 200 种调味料的毒理学特性 [11]

经过不断的完善和发展,TTC方法作为一种实用的评估工具已广泛应用于化妆品 [12-13]、食物 [14]、植物提取物 [15]、药物杂质 [16-17]等的风险评估。TTC方法最初是FDA针对包装材料中的物质提出来的 [18],2011年,Pinalli等 [19]通过动物实验经口给药法,对232 种塑料食品接触材料中的物质进行完全风险评估,与TTC结果进行比较,得出TTC的方法适合评价塑料食品接触材料中的物质。

一直以来,研究者们较为关注TTC方法的基础研究,如Laufersweiler等 [20]研究得出TTC方法适合评价具有生殖发育毒性的物质;Hennes [21]对各类物质的毒理学关注阈值进行了较为详尽的总结;Kalkhof等 [22]对非基因毒性的TTC进行研究。对具体如何使用TTC的方法评估食品接触材料的研究则较少,本文对食品接触材料中结构已知和结构未知物质的TTC风险评估方法进行了详细的阐述。对结构已知的物质,可以参照欧洲国际生命科学学会(International Life Sciences Institute,ILSI)专家组提出的TTC决策树方法;对于食品接触材料中未鉴定结构的物质,可以引用一个分步分析的方法,先通过分析未知物的来源、前处理方法和检测技术等确保未知物属于TTC的应用范围,得出安全阈值后再根据欧盟规定估计未知物的暴露量,将TTC阈值与暴露量进行比较得出食品接触材料中的未知物质是否需要进行安全关注。

1 TTC方法的概述

1.1  TTC方法的概念

TTC方法是一种新的毒理学风险评估工具,它的观点是所有物质都有一个安全的暴露阈值,即使毒性未知,只要人体的暴露量低于该阈值,就不会对人体健康造成危害 [23]。TTC方法基于化学物质的毒性与其结构相关这一假设 [24],先根据化学物质的结构按Cramer法则将其进行分类,再确定相应的毒理学关注阈值。TTC方法既可以对传统风险评估起到很好的补充作用,还可以避免不必要的动物实验、节约大量人力物力及资源和加速低暴露量化学物质的风险评估过程 [25-27]

1.2  TTC方法的使用范围

应用TTC方法评价食品接触材料中的有意和非有意添加物,首先需要确定这些物质是否属于TTC方法的应用范围。按照TTC方法的使用原则,表1所述物质不能用TTC的方法进行风险评估,属于TTC方法的排除类别。

表1 TTC方法的排除类别及排除原因[28]
Table 1 Classes of chemicals that TTC approach can not apply to, and reasons for exclusion[ 28]

注:COC.关注群(Cohort of Concer n),包括黄曲霉毒素、亚硝基化合物、氧化偶氮类。

TTC方法的排除类别 排除原因某些金属具有很强的生物蓄积性和较大的物种差异;很多关注较多的金属都已存在大量的毒性数据,可以使用传统的风险评估;在推断TTC阈值的原始数据库中未包含金属多卤化二恶英,二苯并呋喃或联苯具有很强的生物蓄积性和较大的物种差异,其毒性是砒霜的900 倍COC 基因毒性致癌性过强类固醇 非基因毒性致癌性过强蛋白质 在推断TTC阈值的原始数据库中未包含(由于个体间敏感性的差异,很难得到其致敏的数据)高分子质量的物质(如高聚物) 在推断TTC阈值的原始数据库中未包含金属或金属化合物

2 TTC方法评估食品接触材料中结构已知的物质

2.1 应用TTC方法评价结构已知物质的步骤

图1 欧洲ILSI专家组提出的TTC决策树 [2299]
Fig.1 TTC decision tree proposed by the European ILSI specialists [29]

对于结构确定的化学物质,应用TTC法进行风险评估的步骤为:1)确定待评价物质是否属于TTC方法的应用范围;2)如果是,按TTC决策树将待评价的物质归类(也可使用Toxtree软件,将物质分为CramerⅠ、Ⅱ、Ⅲ类),从而得出该化学物质的TTC安全阈值,其中CramerⅠ、Ⅱ、Ⅲ类物质的安全阈值分别为1 800、540、90 μg/(人·d);3)查询该物质的膳食暴露量或进行膳食调查得出该物质的膳食暴露量;4)将该化学物质的TTC阈值与人体暴露量对比,得出是否需要进行毒理学关注,具体步骤可以参考欧洲ILSI专家组提出的TTC决策树方法 [29](图1)。

2.2 TTC法评价结构已知物的应用进展及难点

应用TTC决策树可以对结构已知的物质进行风险评估,隋海霞等 [30]采用该方法对食品中的邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯进行风险评估,其结果和传 统的风险评估一致。Vera等 [31]用TTC的方法对纸质食品包装材料粘合剂中缺乏特定毒性数据的3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛进行风险评估,根据Cramer法则,该物质属于CramerⅡ类,而估计摄入量低于TTC阈值,认为3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛在其食品包装材料中安全,不需要引起毒理学关注。另外,Mons等 [32]得出TTC方法适合对饮用水中的物质进行风险评估。

TTC方法适合对没有完整毒理学数据的结构已知物质进行风险评估,但仍有其应用难点。很多待评价的物质没有可信的暴露数据 [32]。隋海霞等 [30]用的是2002年中国居民 营养与健康状况调查数据库中食品的消费量数据,这些食品的消费量数据给暴露量的计算提供了方便,但亟需更新。Vera等 [31]引用了FDA提出的估计摄入量(estimated daily intake,EDI)值,EDI/(mg/(人·d))=迁移量/(mg/kg)×3 kg食物×校正因数(correction factor,CF),此方法应用较为简单、方便,但不是每一类待评价的物质都有相应可查询的CF值。也可根据EU 10/2011规定,假定每人每天消费食物的量,再根据迁移实验得到目标物质迁移到食品中的浓度,计算出暴露量。此方法适用性较广,但是不够精确,是一个估计值。

3 TTC方法评估食品接触材料中结构未知的物质

目前,TTC法已不仅局限于评价结构已知的化学物质,对于结构未知的化学物质同样适用。在对食品接触材料,特别是回收利用的接触材料 [33]进行检测时,经常会出现很多未知峰,评估这些未知物质之前,通常需要对其进行鉴定,这些鉴定程序往往耗时、昂贵且难以得到未知物的毒理学数据,进行传统的风险评估困难较大。这时也可以引进TTC方法对这些未能鉴定结构的物质进行风险评估 [34]。采用一个分步骤的方法,在没有鉴定结构的情况下对食品接触材料中的化学物质进行风险评估。具体步骤见图2。

图2 用TTC评价 食品接触材料中未知峰的方法 [3344]
Fig.2 Approach for the application of TTC concept to unknown peaks in food contact materials [34]

3.1 确定结构未知物质是否属于TTC的排除类别

表1所列物质不能用TTC的方法进行评价,对于色谱图上出现的未知峰,需要确定其不属于TTC的排除类别才能用TTC的方法进行毒理学评估。判断色谱图上的未知峰是否属于TTC排除类别,需要对含有未知物的食品接触材料有一个完整的了解,包括食品接触材料的来源、种类、添加剂等,还需要对样品制备技术、色谱技术、检测技术等进行分析。

3.1.1 根据来源排除特定的化学基团

根据结构未知物质的来源可以排除特定的化学基团,如蛋白质是由多肽链经过盘曲折叠形成的具有一定空间结构的大分子物质,主要存在于生物细胞中;黄曲霉毒素是生长在食物及饲料中的黄曲霉和寄生曲霉代谢的一组化学结构类似的产物,主要存在于植物,如谷物、坚果、辣椒中;亚硝基化合物主要通过亚硝酸盐和胺类或者氨基化合物之间的反应产生,在加热,燃烧,或者酸性条件下容易形成 [35];氧化偶氮类物质产生于一些复杂的化学合成反应;类固醇主要存在于植物、动物和真菌中。这些物质都不大可能出现在常用的塑料或纸质食品接触材料中。因此,在分析未知峰时,可以根据未知峰的来源判断其是否属于TTC的排除类别。

3.1.2 通过样品制备技术、色谱技术、检测技术排除特定的化学基团

3.1.2.1 通过样品制备技术排除特定的化学基团

根据某些TTC排除类别的物理化学性质,它们在相应的提取溶剂的回收率很低,因此通过特定的样品制备技术,可以判断未知峰是否属于TTC排除类别,如用非极性溶剂萃取而得到的未知峰,可以判断其不属于黄曲霉毒素、金属和蛋白质;用极性溶剂萃取而得到的未知峰,可以确定其不属于二恶英和类固醇;经离子交换固相萃取柱保留的未知峰,可以排除其为二恶英、黄曲霉毒素、亚硝胺;用精馏或顶空分析得出的未知峰,可以排除其为二恶英、黄曲霉、类固醇金属离子等。

3.1.2.2 通过色谱技术排除特定的化学基团

根据TTC排除类别特定的物理化学性能,可以根据色谱检测技术来确定未知峰是否属于TTC排除类别,如采用气相色谱法,可以排除金属、黄曲霉类似物;用顶空气相色谱,可以排除二恶英和类固醇;用液相色谱法,可以排除金属类(少量的有机金属化合物除外)。

3.1.2.3 通过检测技术排除特定的化学基团

由于某些TTC的排除类别不能被相应的检测器检出,可以通过分析未知峰的检测方法,确定未知峰是否属于某些TTC排除类别。表2为常用检测器对TTC排除物质的检测能力。

表2 不同检测器对TTC排除类别的检测能力[34
Table 2 Detection capability of different detector types to exclusion[3 4]

注:MS.质谱(mass spectrum);FID.火焰离子化检测器(flame ionization detector);FPD.火焰光度检测器(flame photometric detector);NPD.氮磷检测器(nitrogen phosphorus detector);ECD.电子捕获检测器(electron capture detector);TEA.热能分析器(thermal energy analyzer)。

气相色谱检测器种类 能被检测到的TTC排除类别 不能被检测到的TTC排除类别MS 二恶英、类固醇、N-亚硝基化合物、氧化偶氮类、有机金属FID 二恶英、类固醇、N-亚硝基化合物、氧化偶氮类、有机金属FPD 有机金属 二恶英、类固醇、N-亚硝基化合物、氧化偶氮类NPD 亚硝胺(类)、氧化偶氮类 二恶英、类固醇ECD 二恶英 类固醇、亚硝胺(类)、氧化偶氮类TEA 亚硝胺(类) 二恶英、类固醇、氧化偶氮类

3.1.3 通过目标分析排除特定的化学基团

如果通过以上几种分析方法,未知物还是有可能属于某一种或几种TTC排除类别,这时需要用目标分析方法排除。用针对某一排除类别特定的分析方法,确定未知峰是否属于该类别。

3.2 确定未知峰的安全阈值

根据上述方法,如果确定未知峰属于TTC的应用范围之内,可以使用0.15 μg/(人·d)的最保守的TTC安全阈值;如果可以确定未知峰不含基因毒性警告结构,TTC安全阈值就可提高到18 μg/(人·d);如果可以排除未知峰属于有机磷类物质,TTC的安全阈值可提高到180 μg/(人·d);如果可以排除未知峰属于有机卤类物质,TTC的安全阈值可提高到540 μg/(人·d) [36]。但是通过以上的分析方法很难排除基因毒性的警告结构,因此开发新的分析方法排除结构毒性警告很有必要。目前检测基因毒性,有通过荧光的选择性检测技术标记目标官能团,或者用质谱鉴别特定的官能团的方法,但是其敏感程度不能确定,而且不能保证鉴定出所有的警告结构,因此要排除未知峰含有基因毒性警告结构,最好的方法还是进行生化实验 [34]

3.3 进行迁移实验

EU 10/2011 [37]规定,假定每人每天消费1 kg包装于相应食品接触材料接触的食物,如果是脂溶性物质,需除以脂肪减少因子5,即假定每天消费200 g与食品接触材料接触的脂肪食品 [38]。而每千克食物与6 dm 2的食品包装材料接触。因此用食品模拟物体积/包装材料表面积为1000 mL/6 dm 2进行迁移实验。

3.4 对未知峰进行定量分析,得出暴露量

对于结构已知物,可以用有针对性的分析技术,定量分析会更加精准。对于结构未知物质,定量分析较为困难,必须选择合适的提取,富集技术。对未知物的一般的分析程序如下:1)使用非选择性的提取分离技术,保证未知物和原始状态没有发生变化。2)重建现有的方法,使用通用型检测器。3)优化提取分离的参数,使回收率最大化,提高未知物在色谱图的响应值。4)按计算的食品模拟物中最大浓度加入一系列物理化学性质合适的标品,对未知峰进行定量 [34]。通过此方法对食品模拟物中的未知物质进行定量分析,计算出1 kg食品模拟物(200 g脂肪食品模拟物)中未知物质的迁移量,即为该物质的暴露量。

3.5 TTC安全阈值与暴露量比较

将3.2节得出的安全阈值与3.4节得出的暴露量比较,即可判断未知物质是否需要进行安全关注。

3.6 TTC方法评价结构未知物的应用进展

TTC方法对未知物质的安全性评估具有重要意义,很多研究者已开展了这方面的研究。Koster等 [34]在2011年提出可用TTC的方法评估在食品分析中发现的一些未知峰,如用TTC方法评估食品接触材料聚丙烯中链转移剂的两种分解产物,得出迁移到食品模拟物中的目标物浓度未超过安全阈值,不需要进行安全关注。Rennen等 [36]提出了一个分步分析的方法,可用TTC方法评估复杂食品基质的安全性。Koster等 [39]用TTC方法评估整个纸质食品接触材料的安全性,经过一系列可行的排除方法,得出纸质食品包装中物质的安全阈值为90 μg/(人·d)。Biedermann等 [40]也用TTC方法对整个回收纸板的安全性进行评估,他们认为,由于待评价的是未知物质,不能排除基因毒性,所以确定安全阈值为0.15 μg/(人·d)。Nerin等 [5]提出可使用TTC方法对非有意添加物进行初筛,暴露量超过90 μg/(人·d)的物质才需要鉴定。

3.7 TTC方法评价食品接触材料中结构未知物质的局限性

用TTC方法评估结构未知物质的安全性具有很大前景,但也存在一些局限性:1)用TTC的方法对整个食品接触材料进行风险评估,是基于所有的物质都能被检测出来这一假设,需要用通用型的检测器。而实际情况下,但由于仪器的局限性,不能保证所有物质都能检测出 [40]。2)用TTC方法评价结构未知物质,必须对其进行定量分析,要定量一系列的结构未知物质,只能假设所有待评价的物质在检测仪器上都具有相同的响应 [5],因此会导致对结构未知物的定量不准确。3)用TTC方法评价结构未知物质,需要得到食品接触材料中结构未知物质的暴露量,但目前可得到的只是基于欧盟法规中的一个估计值,没有暴露量的准确值。4)如果不能排除基因毒性物质,结构未知物的安全阈值是0.15 μg/(人·d),假设每人每天吃1 kg包装于食品接触材料中的食物,那么迁移到食品中的结构未知物的安全浓度只能是0.15 μg/kg,低于仪器的检出限,而且食品接触材料中迁移出的大量物质都超过了该安全限量,会给TTC方法的使用带来困难 [41]。Koster等 [39]提出可以应用一些体外实验的方法排除基因毒性物质,提高TTC的安全阈值,让应用TTC方法评价结构未知物成为可能。

4 结 语

应用TTC方法对食品接触材料中大量低剂量、缺乏毒性数据的物质进行风险评估,可以加速低暴露量化合物的安全评估进程,避免不必要的动物实验 [27],从而集中资源对高毒性、高暴露量的物质进行风险评估。特别是对食品接触材料中结构难以鉴定的非有意添加物质,可以用TTC方法对其进行初步的风险评估,用于建立食品接触材料相关管理体系。而且随着分析技术的不断发展,仪器灵敏度的不断提高,很可能发现一些低含量的结构未知物质,可以先使用TTC方法对这些物质实现快速的筛选。可见TTC方法的优越性显著,在食品接触材料的风险评估方面有着巨大的应用前景。

TTC方法的使用仍需要进一步发展,如得到TTC值的数据库应该不断更新,以判断TTC方法是否适合评价一些新物质,如放射性核素或者纳米粒子。完善不同物质的暴露量数据可为TTC方法的使用提供便捷,我国目前可查询的数据还是2002年中国居民营养与健康状况调查数据,应该不断完善能反应现代人们消费的暴露量数据。对于使用TTC方法评价结构未知物质,排除基因毒性以提高安全阈值还存在困难,为了更好地使用TTC方法评估食品接触材料中的结构未知物质,需要发展一种方便、快捷的排除基因毒性物质的方法。

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Threshold of Toxicological Concern Approach for the Risk Assessment of Substances in Food Contact Materials

YANG Yueping 1, HU Changying 1,2,*, LI Keya 1, CHEN Yanfen 1, ZHONG Huaining 3
(1. Department of Food Science and Engineering, Jinan University, Guangzhou 510632, China;2. Key Laboratory of Product Packaging and Logistics of Guangdong Higher Education Institutes, Zhuhai 519070, China;3. Inspection and Quarantine Technology Center, Guangdong Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau, Guangzhou 510623, China)

Abstract:Food contact materials contain many chemical agents including intentionally added substances (IAS) and non-intentionally added substances (NIAS). It is impractical to obtain all toxicological data for IAS and NIAS, and also unnecessary to assess the substances of low exposure level in food contact materials for less risk to human health. The threshold of toxicological concern (TTC) concept, as a novel safety assessment strategy, can be used to assess the substances with insufficient toxicological data and lower exposure level. This paper discusses the application of TTC to assess substances (known and unknown) in food contact materials. Our research is conducted in compliance with TTC decision tree proposed by the European International Life Sciences Institute specialists for the assessment of substances. For unknown substances, a stepwise analytic method is applied to reach a conclusion whether safety concerns are required or not. Difficulties in using TTC and problems to be solved are pointed out. This paper can provide the basis for risk assessment of substances in food contact materials complete toxicological data about which is lacking.

Key words:threshold of toxicological concern; food contact materials; food safety; risk assessment

中图分类号:TS201.6

文献标志码:A

文章编号:1002-6630(2015)23-0334-06

doi:10.7506/spkx1002-6630-201523060

收稿日期:2015-02-12

基金项目:国家质检总局科技计划项目(2014IK078);国家自然科学基金面上项目(21277061)

作者简介:杨岳平(1990—),女,硕士研究生,研究方向为食品包装安全。E-mail:yangyuepingyx@163.com

*通信作者:胡长鹰(1968—),女,教授,博士,研究方向为食品包装技术与安全、功能食品。E-mail:hucy0000@sina.com