马怡璇，毛 凯，莫 婷，潘红春*，刘 红*
（西南大学药学院，重庆药物过程与质量控制工程技术研究中心，重庆 400715）
摘 要：以D-葡萄糖酸钠和FeCl3为原料，用简便的制备方法合成葡萄糖酸钠铁，并通过单因素试验确定合理的因素水平范围。以铁糖质量比、反应时间、反应温度、起始pH值为考察因素，以样品含铁量为因变量，通过星点设计响应面法优化制备工艺条件，对各因素进行二次多项拟合，并进行验证实验。最优条件为铁糖质量比2.03∶1、反应时间2.95 h、起始pH 11、反应温度100 ℃，得较高含铁量（31.43%），与预测值相比偏差较小，结果稳定。通过理化性质考察和表征分析验证了生成产物确为葡萄糖酸钠铁复合物，且具有络合铁特征，为葡萄糖酸钠铁口服营养型补铁剂研究提供了科学依据，优化的工艺简便合理，具有较高的应用价值，为糖铁复合物的开发开拓了思路。
关键词：葡萄糖酸钠铁；工艺优化；星点设计；含铁量；口服补铁剂
刘红（1965—），男，教授，博士，研究方向为药物制备过程。E-mail：lhphch@126.com
马怡璇, 毛凯, 莫婷, 等. 响应面试验优化葡萄糖酸钠铁合成工艺及其理化性质分析[J]. 食品科学, 2016, 37(6): 64-70. DOI:10.7506/spkx1002-6630-201606011. http://www.spkx.net.cn
MA Yixuan, MAO Kai, MO Ting, et al. Optimization of synthesis parameters and physicochemical properties of sodium ferric gluconate complex[J]. Food Science, 2016, 37(6): 64-70. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201606011. http://www.spkx.net.cn
缺铁性贫血是世界范围内最常见的一种营养素缺乏病，由于缺铁所导致的血色素低于正常和缺铁性贫血广泛存在于世界上任何国家，在发展中国家尤为突出，是重要的全球性营养问题[1-3]。铁元素作为食品添加剂以来，已经历了3 个发展阶段，第1代铁强化剂是硫酸亚铁等无机盐；第2代铁强化剂是乳酸亚铁等有机酸铁盐，国内外现用的食品铁强化剂主要是第1、第2代产品[4-6]；第3代是大分子复合物补铁剂[7]。糖铁（Ⅲ）复合物作为第3代营养型补铁剂，不仅有合适的络合稳定性，对胃肠道无或少刺激性，而且当其释放铁之后，糖本身具有多方面的生物活性，属于对机体有益的成分，可被吸收利用，因此，糖铁（Ⅲ）复合物是一类很有前途的口服营养型补铁剂[8-9]。
葡萄糖酸钠又称D-葡萄糖酸钠，分子式C6H11NaO7，是一种多羟基羧酸钠，用途十分广泛。在食品行业，由于其可以调节人体内酸碱平衡，可恢复神经正常作用，有效地防止低钠综合症的发生，故作为食品添加剂使用。葡萄糖酸钠无刺激性，无苦涩味，盐味质接近食盐，有优良的呈味阈，阈值远高于其他有机酸盐，是食盐的5 倍、苹果酸钠的2.6 倍、乳酸钠的16.3 倍，可改善食品呈味性，故代替食盐加工成健康的低盐或无盐食品，对增进人体健康、丰富人们生活起很大作用[10-11]。在2012年，经我国卫生部门许可，葡萄糖酸钠被列入了新型食品添加剂目录，由于其较好的稳定性和螯合性能、原料来源广泛的特点，备受人们关注，一些新的制备技术与应用层出不穷[12]。虽已有葡萄糖酸钠铁静脉注射剂上市，但鲜有该类口服铁剂以及详细的工艺研究报道[9]。口服铁剂因服用方便、疗效确切，是临床上主要应用的补铁剂[13-14]。因此，用D-葡萄糖酸钠作分子外壳有效吸附溶液中的金属铁离子形成稳固的配合物，这种补铁剂稳定性较高，无毒副作用，对口服补铁剂的发展有很大意义[15]。本研究采用一种简便的制备方法合成葡萄糖酸钠铁，通过星点设计响应面法优化葡萄糖酸钠铁的制备工艺条件，得出最优的工艺模型，提高含铁量，并对其理化性能、溶出性能等进行了研究，为工业化生产提供理论依据。
1.1 材料与试剂
D-葡萄糖酸钠（生物试剂）、FeCl3、无水Na2CO3、NaOH、硫酸亚铁铵、抗坏血酸、乙酸钠、邻菲罗啉、亚铁氰化钾、硫氰酸钾、乙醇、甲醇、丙酮（均为分析纯）成都市科龙化工试剂厂。
1.2 仪器与设备
DF-101s型集热式恒温加热磁力搅拌器 郑州科丰仪器设备有限公司；UV-1800型紫外-可见分光光度计、IRPrestige-21型傅里叶变换红外光谱仪 日本岛津公司；FE-20K实验室pH计、EL104电子天平 梅特勒-托利多（上海）有限公司；DZF-6021型真空干燥箱苏州江东精密仪器有限公司；TGL-16M高速台式冷冻离心机 长沙湘仪离心机仪器有限公司；78-1磁力加热搅拌器 江苏金坛市易晨仪器制造有限公司；LH75G-4型超纯水机 重庆浪华仪器设备有限公司。
1.3 方法
1.3.1 葡萄糖酸钠铁制备工艺
称取10 g D-葡萄糖酸钠溶于40 mL的超纯水中，室温条件下搅拌加入1.18 mol/L的Na2CO3溶液40 mL，混匀后置于磁力搅拌器上再缓慢滴加1.25 mol/L FeCl3溶液60 mL，并用5 mol/L NaOH溶液调节pH 11。混合液于100 ℃油浴条件下回流搅拌反应3 h，过滤并将滤液冷却至室温。加入2倍体积的无水乙醇醇析4 h，4 000 r/min离心10 min，倾去上清液，沉淀真空干燥，得到葡萄糖酸钠铁粗制品[16-17]。10 mL超纯水溶解粗制品，加入2倍体积的无水乙醇再次醇沉，过滤并收集沉淀物，用10 mL的无水乙醇、丙酮依次洗涤，真空干燥，得到葡萄糖酸钠铁精制品。
1.3.2 含铁量测定
1.3.2.1 检测波长的确定
精密称取0.175 6 g硫酸亚铁铵溶于纯水中，混匀后加入1 mL浓盐酸，用纯水定容于250 mL容量瓶并摇匀，即为100 mg/L的铁（Ⅱ）标准溶液。精密量取铁（Ⅱ）标准溶液1.5 mL，置于50 mL容量瓶，加入5 mL 10 g/L的抗坏血酸溶液，混匀后加入5 mL 1 mol/L的乙酸钠溶液和3 mL 1 g/L的邻菲罗啉溶液，加纯水定容并摇匀，静置10 min。以空白试剂为对照，在450～550 nm波长范围内测定吸光度，结果在510 nm波长处有最大吸收，故选取510 nm为检测波长。
1.3.2.2 标准曲线的制作
分别精密吸取铁（Ⅱ）标准溶液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL依次移入相同型号的50 mL容量瓶，按1.3.2.1节中方法在510 nm波长处测定吸光度A510 nm，以铁（Ⅱ）标准溶液中Fe2＋的质量浓度为横坐标，吸光度为纵坐标，绘制标准曲线方程为：Y=0.197 66X＋0.010 53，R2=0.999 5。
1.3.2.3 铁含量的测定[18]
精密称取0.01 g样品溶于纯水中，混匀后置于磁力搅拌器上再缓慢加入3 mL 5 mol/L的盐酸溶液，搅拌5 min，再用纯水定容至100 mL容量瓶并摇匀。取5 mL样品溶液移入50 mL容量瓶，按1.3.2.1节中方法在510 nm波长处测定吸光度A510 nm，根据标准曲线换算出样品中铁质量，并由下式得出样品含铁量。
1.3.3 单因素试验
1.3.3.1 铁糖质量比考察
在反应时间3 h、反应温度100 ℃、起始pH 12条件下制备葡萄糖酸钠铁，分别考察铁糖（FeCl3与D-葡萄糖酸钠）质量比1∶1、1.5∶1、2∶1、2.5∶1、3∶1对制备工艺的影响。
1.3.3.2 反应时间考察
在铁糖质量比2∶1、反应温度100 ℃、起始pH 12条件下制备葡萄糖酸钠铁，分别考察反应时间1、2、3、4、5 h对制备工艺的影响。
1.3.3.3 反应温度考察
在铁糖质量比2∶1、反应时间3 h、起始pH 12条件下制备葡萄糖酸钠铁，分别考察反应温度70、80、90、100、110 ℃对制备工艺的影响。
1.3.3.4 起始pH值考察
在铁糖质量比2∶1、反应温度100 ℃、反应时间3 h条件下制备葡萄糖酸钠铁，分别考察起始pH 9、10、11、12、13对制备工艺的影响。
1.3.4 星点设计试验优化
根据星点设计响应面法原理[19-22]，在单因素试验基础上，选取反应时间、反应温度、起始pH值、糖铁质量比为考察因素，以样品含铁量为指标，进行星点设计法优化试验，试验因素与水平见表1。
表1 星点设计试验因素与水平
Table 1 Factors and levels used in central composite design
1.3.5 最优工艺条件验证实验
结合实际和回归分析结果得出最优制备工艺条件，根据选取的工艺条件对葡萄糖酸钠铁进行3 次重复验证实验，测定实际平均含铁量，并与预测值相比较。提高反应的FeCl3和D-葡萄糖酸钠质量，按同样方法进行3 次重复验证实验。根据药典方法配制标准铁溶液，并以其为对照测定葡萄糖酸钠铁溶液Fe3＋含量。
1.3.6 理化性质考察
根据验证实验所得产物，考察葡萄糖酸钠铁的外观、颜色、澄清度、溶解性、pH值等物理性质[23]。
1.3.6.1 定性实验
各精密称取0.1 g葡萄糖酸钠铁溶于2 mL H2O中，观察是否存在丁达尔效应，分别加入3 mL无水乙醇、2 mL 5 mol/L的NaOH溶液，混匀后观察溶液变化。精密称取2.56 g FeCl3用胶溶法制备成10%的氢氧化铁胶体溶液，作为对照进行比较。
根据葡萄糖酸钠铁的反应原理，计算络合稳定常数K稳，判断络合物的稳定性，其反应式如下：
则K稳=K1×K2×K3，其中K1、K2、K3称为逐级稳定常数。
1.3.6.2 游离铁检测[24]
分别加入2 mL硫氰酸钾溶液、2 mL亚铁氰化钾溶液，以氢氧化铁胶体为对照，检验其水溶液中的游离铁。
1.3.6.3 水解实验
补铁剂在铁吸收的主要部位十二指肠（pH 6～7）是否可溶是补铁剂生物利用度高低的关键[25]。为了观察在生理条件下葡萄糖酸钠铁的水解特点，本实验精密量取20 mL 0.01 mol/L的样品溶液，用0.01 mol/L的NaOH标准溶液滴定，同时测定溶液的pH值，并以FeCl3溶液为对照。
1.3.6.4 还原性实验[26]
采用邻菲罗啉比色法对葡萄糖酸钠铁进行还原性实验。精密称取0.1 g样品溶于纯水中，并定容至100 mL容量瓶。分别精密吸取1 mL样品依次移入8个相同型号的50 mL容量瓶，并控制pH值为1、2、3、4、5、6、7、8，分别加入5 mL 10 g/L的抗坏血酸溶液和3 mL 1 g/L的邻菲罗啉溶液，加纯水定容并摇匀，37 ℃水浴条件下进行还原反应。以空白试剂为对照，取不同时间点的反应液在510 nm波长处测定吸光度，考察样品还原性。
1.3.6.5 红外光谱表征
用傅里叶红外光谱仪测定D-葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钠铁的红外光谱。采用KBr压片，扫描波数范围400～4 000 cm－1。
2.1 单因素试验结果
2.1.1 铁糖质量比对含铁量的影响
如图1所示，随着铁糖质量比增大，含铁量逐步上升，2∶1时达到最大值，此后，含铁量开始大幅下降，可见铁糖质量比对葡萄糖酸钠铁的含铁量影响较大，是反应的关键因素。
图1 铁糖质量比对含铁量的影响
Fig.1 Effect of mass ratio of FeCl3to sodium gluconate on the iron content
2.1.2 反应时间对含铁量的影响
图2 反应时间对含铁量的影响
Fig.2 Effect of reaction time on the iron content
如图2所示，葡萄糖酸钠铁的含铁量随着反应时间的延长逐渐增大，3 h时达到最大值，随后随时间的延长含铁量逐渐下降并呈稳定趋势，可见反应时间对葡萄糖酸钠铁的含铁量影响较大，是反应的关键因素。
2.1.3 反应温度对的含铁量的影响
图3 反应温度对含铁量的影响
Fig.3 Effect of reaction temperature on the iron content
如图3所示，随着温度的升高，葡萄糖酸钠铁的含铁量不断增大，当温度超过100 ℃时，含铁量又开始急剧下降，说明反应温度对葡萄糖酸钠铁的含铁量影响较大，是反应的重要因素。
2.1.4 起始pH值对含铁量的影响
图4 起始pH值对含铁量的影响
Fig.4 Effect of starting pH on the iron content
如图4所示，葡萄糖酸钠铁的含铁量受起始pH值影响较大，当起始pH 11时含铁量达最大值，但随着pH值的升高其含铁量显著下降，因此，该因素也是工艺优化的重要考察条件。
2.2 星点设计响应面试验结果
表2 葡萄糖酸钠铁的星点设计与结果
Table 2 Central composite design with experimental results of iron content
葡萄糖酸钠铁的星点设计和结果如表2所示，以含铁量为因变量，采用Design-Expert 8.0.6软件对所得数据进行响应面分析，得二次多项拟合回归方程为：
Y=31.79－0.14A－0.034B－0.088C＋0.24D＋0.10AB－0.095AC－0.32AD－0.39BC－0.056BD＋0.14CD－0.92A2－1.38B2－1.17C2－1.01D2
如表3所示，模型的R=0.947 9，P＜0.000 1，说明此方程具有较高的可信性。此外A2、B2、C2、D2项的P＜0.000 1，表明对含铁量的影响极显著，即二次项对结果影响较大，交互项影响较小，4 个因素对含铁量的影响由大到小为：铁糖质量比＞反应时间＞起始pH值＞反应温度。
表3 拟合回归方程的方差分析
Table 3 Analysis of variance of regression equation
注：P＜0.01，差异极显著；P＜0.05，差异显著。
图5 各因素交互作用对含铁量影响的响应面
Fig.5 Response surfaces showing the interactive effects of reaction conditions on the iron content
软件分析得到如图5所示的因变量与四因素间交互作用响应面，得出最佳制备工艺条件为铁糖质量比2.03∶1、反应时间2.95 h、起始pH 10.99、反应温度99.93 ℃。各因素取最优值后预测含铁量最高可达到31.81%。
2.3 最优工艺条件验证实验结果
综合实验操作实际考虑，结合回归分析最优工艺条件结果，选取制备工艺条件为铁糖质量比2.03∶1、反应时间2.95 h、起始pH 11、反应温度100 ℃。根据选取的工艺条件对葡萄糖酸钠铁进行3 次重复验证实验（表4），测得实际平均含铁量为31.43%，相对标准偏差（relative standard deviation，RSD）为4.34%，结果与预测值相比偏差为－0.38%。偏差较小，说明模型可信度高，工艺条件结果稳定。测定葡萄糖酸钠铁溶液Fe3＋含量，以标准铁溶液为对照，结果皆小于0.2%，符合质量标准，说明其结构为络合物。提高反应的FeCl3和D-葡萄糖酸钠质量，测得平均含铁量为31.40%，RSD为3.22%，产率也较高，表明这种工艺制备条件的方法具有灵活性和稳定性，可以在工业生产中应用。
表4 最优工艺条件验证实验
Table 4 Verification of optimal conditions
2.4 理化性质考察
2.4.1 定性实验结果
验证实验所得产品葡萄糖酸钠铁的外观颜色为棕黑色固体粉末，易溶于水且为澄清溶液，pH值约在6～8之间。以氢氧化铁胶体为对照，定性实验结果如表5所示，葡萄糖酸钠铁溶液能发生丁达尔效应，说明存在胶体性质[27]；不溶于无水乙醇且加入NaOH溶液无变化，说明产物具有络合铁特征；加入硫氰酸钾和亚铁氰化钾溶液无变化，说明溶液中不存在游离铁，复合产物稳定。根据反应式和配合物各型体浓度，求得K稳‘6.654 4×108，即lgK稳‘8.82，K稳值大说明形成配离子的倾向性大，此络合物较稳定。
表5 葡萄糖酸钠铁的定性实验
Table 5 Qualitative test of sodium ferric gluconate
2.4.2 水解实验结果
实验结果表明，葡萄糖酸钠铁在pH 5～12范围内始终呈澄清透亮溶液，无浑浊现象，而FeCl3溶液在pH 2.5便开始出现浑浊现象，说明葡萄糖酸钠铁在生理条件下完全可溶，无水解和沉淀现象，稳定性较高，推测有较好的生物利用度。
2.4.3 还原性实验结果
图6 葡萄糖酸钠铁与抗坏血酸反应体系的吸光度-时间曲线
Fig.6 A-t curves of the reaction system consisting of sodium ferric gluconate complex and vitamin C
由图6可知，葡萄糖酸钠铁中的铁可被还原剂还原，在pH 1～8范围内铁（Ⅲ）能够较迅速还原成铁（Ⅱ），1 h左右几乎可全部溶出，可见葡萄糖酸钠铁具有良好的溶出还原性能，说明葡萄糖酸钠铁作为口服补铁剂可被食物中的还原性物质（抗坏血酸）将铁（Ⅲ）还原成铁（Ⅱ）后被机体吸收，有较好的生物利用度，且因溶液中无游离的Fe3＋存在，所以无明显的消化道刺激作用。
2.4.4 红外光谱表征
图7 D-葡萄糖酸钠（a）和葡萄糖酸钠铁（b）的红外光谱
Fig.7 IR spectra of D-sodium gluconate (a) and sodium ferric gluconate complex (b)
用红外光谱仪分析葡萄糖酸钠铁产物，结果如图7所示。发现样品的红外光谱皆含有一—OH的伸缩振动吸收峰（3 400 cm－1左右）和H—O—H的变形振动吸收峰（1 640～1 400 cm－1处），Fe3＋未使D-葡萄糖酸钠的结构发生明显改变。产物的结构特征峰峰值位于816、654、538 cm－1处，这与文献[28-29]报道的β-FeOOH的特征吸收峰均位于900～420 cm－1处范围内相一致，说明形成了新的物质葡萄糖酸钠铁。
目前对葡萄糖酸钠铁的制备工艺研究较少，且制备工艺繁琐，工艺优化精密度不高。本实验以D-葡萄糖酸钠和FeCl3为原料，以简便的制备工艺合成葡萄糖酸钠铁，并通过单因素试验确定合理的因素水平范围。采用星点设计法，通过考察不同因素对含铁量的响应面，最终获得最优的制备工艺条件，经验证该条件下得较高含铁量（31.43%）且结果稳定。通过理化性质考察和表征分析，鉴定了生成产物确为葡萄糖酸钠铁复合物，并具有络合铁特征，且经水解及还原性实验，发现葡萄糖酸钠铁产物稳定性较高，具有良好的溶出还原性能，因此，葡萄糖酸钠铁具有理想口服补铁剂的基本性能。本实验为葡萄糖酸钠铁的口服营养型补铁剂研究提供了科学依据，具有较高的应用价值，为糖铁复合物的开发开拓了思路。
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MA Yixuan, MAO Kai, MO Ting, PAN Hongchun*, LIU Hong*
(Chongqing Engineering Research Center for Pharmaceutical Process and Quality Control, College of Pharmaceutical Sciences, Southwest University, Chongqing 400715, China)
Abstract: Sodium ferric gluconate complex was prepared from D-sodium gluconate and FeCl3using a simple synthesis method. The appropriate level ranges for four independent variables, mass ratio of FeCl3to sodium gluconate, reaction time, temperature and starting pH, were determined by single factor experiments. Subsequently, these reaction conditions were optimized by central composite and response surface methodology through second-order polynomial regression. The optimal reaction conditions were established as follows: mass ratio of FeCl3to sodium gluconate, 2.03:1; reaction time; 2.95 h; starting pH, 11; and reaction temperature, 100 ℃. The iron content of the complex experimentally obtained under these optimal conditions was 31.43%. The bias between the observed and predicted values of iron content was small, indicating that the result was stable. The sodium ferric gluconate complex was confirmed by physicochemical properties and structural characterization, which was characterized by chelated iron. This study can lay the scientific basis for developing oral nutritional iron supplement containing sodium ferric gluconate. The optimized process is convenient and reasonable, having great application potential and providing a new idea for the development of iron complexes.
Key words: sodium ferric gluconate complex; process optimization; central composite design; iron content; oral iron supplement
DOI:10.7506/spkx1002-6630-201606011
中图分类号：R914.5
文献标志码：A
文章编号：1002-6630（2016）06-0064-07引文格式：
*通信作者：潘红春（1966—），女，教授，博士，研究方向为药物新制剂及其质量。E-mail：panhongchun216@126.com
作者简介：马怡璇（1992—），女，硕士研究生，研究方向为药物新制剂。E-mail：ma_yixuan0108@sina.com
基金项目：重庆市制药过程与质量控制工程技术研究中心能力提升项目（CSTC2012gg-yyjsb10002-33）；西南大学博士基金项目（SWU110056；SWU110057）
收稿日期：2015-07-06