郭雪琦，吴 涛，刘 锐，张 民 *
（天津科技大学新农村发展研究院，天津食品安全低碳制造协同创新中心，天津 300457）
摘 要：长期摄入高脂膳食极易使机体产生氧化应激，出现炎症，增加肥胖、2型糖尿病等慢性代谢疾病的患病风险。来源于植物的天然水溶性色素花色苷具有抗氧化、抗肥胖、抗炎等多种生理活性，成为防治慢性代谢疾病的研究热点。本文对花色苷干预高脂膳食诱导肥胖的作用效果与可能机制的研究进展进行综述，旨在为花色苷在膳食防治慢性代谢疾病中的应用与天然活性物质的开发利用提供理论参考。
关键词：花色苷；氧化应激；炎症；肥胖
慢性代谢疾病已经成为全世界范围的疾病，肥胖、高血压、2型糖尿病、高脂血症、高胰岛素血症和心血管等疾病逐渐威胁人类的健康。肥胖与2型糖尿病还会提高癌症的发病率与死亡率 [1]。遗传、环境与饮食是产生慢性代谢疾病的主要原因，其中饮食方式不当最易导致疾病的产生。长期饮食结构不合理如高糖、高脂膳食或过度饮食会导致营养失衡，加上缺乏运动、能量消耗不足，极易形成高血脂、高胆固醇等慢性疾病 [2]。长期摄入脂肪含量较高的食物易引起机体产生过多活性氧等自由基，出现脂质代谢紊乱等现象，大大增加患肥胖的风险。
由于许多传统的减肥药因毒副作用大，甚至会严重伤害人体机能等原因遭到禁用，故开发安全、绿色的天然活性物质来代替药物成为当下研究的热点。流行病学研究表明多酚类 [3]、多糖类 [4]等物质具有抗氧化、调节脂质代谢的生理活性。来源于植物的花色苷是一种天然多酚类水溶性色素，对人体安全无毒，已被大量研究证明具有抗氧化、抗炎症 [5]、抗肥胖 [6]和2型糖尿病 [7]等生理作用。研究报道花色苷可以减轻脂质氧化损伤、调节脂质代谢、改善血糖水平、提高胰岛素敏感性，减缓体质量增长和减轻体内炎症，达到预防肥胖和2型糖尿病等慢性疾病的效果 [8]。本文对近年来花色苷对高脂膳食诱导肥胖的干预作用研究进行综述，旨在为肥胖等慢性代谢疾病的防治和膳食应用提供理论参考。
肥胖是一种复杂的疾病，一般认为病因与遗传因素、代谢和营养失衡、中枢神经系统异常和内分泌功能紊乱有关。临床上将身体质量指数（body mass index，BMI）≥30 kg/m 2判定为肥胖 [9]。肥胖易引起其他并发症，如高脂血症、2型糖尿病、心血管疾病等 [10-11]，被世界卫生组织列为导致疾病负担的十大危险因素之一。当能量摄入大于能量消耗，导致脂肪过度积累，就容易造成肥胖。
肥胖表现为脂肪过度积累。脂肪细胞经由前脂肪细胞增殖、分化得到 [12]，许多酶与细胞因子参与脂肪酸和甘油三酯的合成与分泌，因此抑制前脂肪细胞的增殖、分化是减少脂肪细胞数目的一个途径，通过调控参与脂质代谢的基因表达与酶活力，也能达到减少脂肪积累的目的。此外，现在肥胖也被看作一种低度炎症，这种炎症主要是因体内产生过多自由基而形成氧化应激所致，而应激与炎症还会共同作用促进某些肥胖并发症的产生 [13]。因此，减轻氧化应激与体内炎症，也是抑制肥胖的一种可能的方式。摄入高脂膳食、缺乏运动、心理节律紊乱都会助于炎症和应激的产生，增加肥胖的发病率 [14]。
花色苷是存在于多种植物体内的天然水溶性色素，使植物呈现红色、蓝色、紫色、黑色等缤纷的色彩。花色苷是各种糖与不稳定的花青素结合成的糖苷类化合物，植物中存在的6 种最主要的花青素，分别是矢车菊素、飞燕草素、芍药素、牵牛花素、锦葵素和天竺葵素，与花青素成苷的糖主要有葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖以及这些单糖构成的二糖和三糖。花色苷也常以甲氧基化或酰基化的形式存在。一般根据B环的取代基、共轭糖的种类与数量以及酰基的存在与否来区分各种花色苷。
因具有特征性很强的C6—C3—C6碳骨架结构，花色苷被视为类黄酮，这就意味着花色苷也可能具有黄酮类物质的某些生理活性。研究报道称花色苷对人体安全无毒，且具有多种有益功能，如抗氧化、抗糖尿病、抗肥胖、抗炎症、护眼和改善心血管功能 [15]，使其在食品、化工、医药等领域有着广阔的应用前景。但是许多代谢方面的实验研究证明花色苷有较低的生物利用度，因此如何有效地发挥花色苷功能作用还有待进一步研究 [16]。
3.1 减轻氧化应激
氧化应激是指活性氧族（reactive oxygen species，ROS）产生过多或发生代谢障碍并超过内源性抗氧化防御系统对其的消除能力时，过剩的ROS参与氧化生物大分子的过程，其最终产生细胞脂质过氧化并致使溶酶体、线粒体损伤。含高脂肪的膳食会促进体内脂类代谢，升高的耗氧量使线粒体内产生过多内源性自由基，出现功能障碍，同时降低抗氧化酶活力，刺激脂肪组织分泌炎性因子，机体进入氧化应激状态 [17]。许多研究证实了花色苷的抗氧化作用，可以通过清除自由基和增加抗氧化酶的表达来减轻体内氧化应激，对炎症与肥胖有潜在的改善效果 [18-19]。
1996年，Tsuda等 [20]发现天竺葵色素-3-O-β-D-葡萄糖苷、矢车菊素-3-O-β-D-葡萄糖苷和飞燕草素-3-O-β-D-葡萄糖苷可以清除大鼠肝脏中的羟自由基（·OH）和超氧化物阴离子自由基（O 2 －·）。1999年，Wang Haibo等 [21]发现酸樱桃花色苷也具有抗氧化的作用。此后，诸多学者开展了以体外实验为主的实验证明花色苷具有清除自由基的能力。张丽霞 [22]用黑莓花色苷开展对H 2O 2诱导血管内皮细胞氧化损伤的保护实验，发现黑莓花色苷在20～100 μg/mL质量浓度范围内，清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基的能力与花色苷质量浓度呈显著正相关，且抑制·OH能力显著高于同浓度的抗坏血酸，说明黑莓花色苷可通过清除自由基来减少细胞的氧化损伤、减轻氧化应激。
大量动物实验表明花色苷能够通过增加体内抗氧化酶的表达，提高其酶活力来减轻高脂饮食诱导产生的氧化应激。Yang Xiaolan等 [23]给高脂饮食喂养的大鼠补充富含花色苷的桑葚果实冻干粉一定时间，测定发现大鼠血液中谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）与超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活力显著提高，血清和肝脏中的甘油三酯（total triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoproteincholesterol，LDL-C）的水平显著下降，高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）显著增加；硫代巴比妥酸（thiobarbituric acid，TBA）、脂质过氧化产物显著下降。申婷婷等 [24]发现紫甘薯花色苷通过升高仓鼠肝脏中抗氧化酶SOD、GSH-Px及血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表达水平，提高抗氧化酶活力来减少高脂膳食造成的机体氧化损伤。这暗示增加抗氧化酶表达、提高酶活力可能是花色苷防治肥胖的一个途径。此外，牟海英等 [25]用黑米花色苷对高脂血症患者干预12 周，发现患者血清TC、TG含量明显降低，HDL含量明显升高，血清总SOD活力显著升高，证明黑米花色苷可改善高脂血症人群血脂状况和体内氧化应激水平，为花色苷减轻氧化应激、改善血脂状况在人群中的应用提供了参考。
3.2 调节脂质代谢
长期摄入高脂膳食，易引起体内自由基过剩、血脂代谢紊乱、脂肪过度积累等现象。文献报道花色苷对前脂肪细胞的增殖、分化有抑制作用，因而对减少脂肪细胞数量起到有利影响 [26-27]。除了控制脂肪细胞数量以外，有体内、体外实验表明，脂肪的合成与分解会受多种激素调节，如酶以及脂联素、抵抗素和瘦素等脂肪细胞因子，它们会通过调节脂肪的合成或分解等代谢过程，维护各种生理过程的动态平衡 [28]。调节某些控制脂肪代谢的脂肪细胞因子、酶和基因的表达，抑制脂肪合成，促进脂肪分解，也是花色苷调节脂质代谢、减轻高脂膳食引起的肥胖的可能作用机制。
3.2.1 抑制前脂肪细胞生长、增殖
3T3-L1细胞是来源于小鼠前脂肪细胞的胚胎成纤维细胞，是目前运用于肥胖研究较为成熟的一种前脂肪细胞。Kim等 [29]发现，黑豆花色苷可以抑制3T3-L1前脂肪细胞分化和脂解作用，进而抵抗肥胖和糖尿病。吴奇辉 [30]研究发现，紫马铃薯花色苷对3T3-L1前脂肪细胞的分化有显著抑制作用，能减少细胞中的脂质沉积。曾画艳等 [31]的体外细胞实验也证实，紫甘薯花色苷提取物可以有效抑制3T3-L1前脂肪细胞的生长增殖，且有剂量效应关系。马思思等 [32]建立了人前脂肪细胞分化诱导模型，用不同质量浓度的蓝莓花色苷提取物对其进行干预，发现与未干预的正常诱导对照组相比，质量浓度为75 μg/mL的蓝莓花色苷提取物可使细胞分化能力降低49.93%。除抑制前脂肪细胞的增殖、分化外，花色苷也被报道可诱导前脂肪细胞凋亡 [33]，从而减少脂肪细胞的形成。
3.2.2 抑制脂质合成
许多酶调控脂肪酸和甘油三酯的合成，如胆固醇调节元件结合蛋白、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）等，分别负责调节胞内胆固醇和催化合成内源性长链脂肪酸；脂肪细胞因子也会调节合成脂肪。例如脂联素是唯一一种与肥胖呈负相关的脂肪细胞因子，可以增强脂肪氧化，提高胰岛素敏感性，同时具有抗炎作用。而瘦素具有双向调节体脂的作用，体脂增加时，瘦素分泌增多以降低食欲、减少能量摄取；体脂减少时，瘦素分泌下降、食欲增加、能耗降低 [34]。有大量研究表明花色苷可以调节相关酶和脂肪细胞因子的分泌与表达，抑制脂质合成，减少脂质过度积累，从而达到减肥的效果 [6,8]。
研究表明，矢车菊素-3-葡萄糖苷可能通过活化腺苷一磷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate -activated protein kinase，AMPK）来增强离体的大鼠脂肪细胞中脂联素和瘦素的分泌，减小脂肪细胞体积；并上调小鼠白色脂肪组织中的脂联素基因表达，减缓小鼠体质量增长 [35]。Wu Tao等 [36]发现，从桑葚中纯化得到的3 种花色苷（矢车菊素-3-葡萄糖苷、矢车菊素-3-芸香糖苷和天竺葵素-3-葡萄糖苷）可以显著抑制高脂膳食引起的C57BL/6小鼠体质量增长、降低瘦素分泌和胰岛素抵抗、减少脂肪细胞尺寸。Wu Tao等 [37]还发现膳食补充金银花花色苷100、200 mg/kg可以抑制小鼠体质量增长、升高血清脂联素浓度、降低血清胰岛素和瘦素水平。Hwang等 [38]发现紫薯花色苷可以显著增加肝脏和HepG2肝细胞中的AMPK和乙酰辅酶A羧化酶（acetyl coenzyme A，ACC）这两种酶的磷酸化程度，下调固醇调节元件结合蛋白1及其靶基因的表达（靶基因包括ACC和FAS），通过介导AMPK信号传导途径减少脂肪合成，抑制高脂膳食引起的ICR小鼠肝脏脂质蓄积。Wei Xiaoyi等 [39]发现矢车菊素-3-葡萄糖苷可以通过显著增加骨骼肌和内脏脂肪中的磷酸化AMP活化蛋白激酶（phosphorylated AMP activated protein kinase，pAMPK）含量，活化血浆和骨骼肌中的脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL），并抑制脂肪组织中的LPL活性，来减轻肥胖状况，减少内脏中的脂肪积累，降低血浆甘油三酯水平。Takikawa等 [40]研究发现覆盆子花色苷提取物可以活化小鼠白色脂肪组织的AMPK，有助于下调糖异生酶的表达、改善高血糖症状并降低肝脏和血清中脂肪浓度，同时脂毒性的降低可以提高胰岛素敏感性。
3.2.3 促进脂肪分解
脂肪组织分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织两种，白色脂肪组织负责贮存能量并分泌蛋白质调节脂质代谢，棕色脂肪组织负责产热，其中与脂肪分解十分相关的一类蛋白质就是解偶联蛋白（uncoupling protein，UCP） [41]。花色苷能通过上调白色脂肪组织中的UCP-2和棕色脂肪组织中的UCP-1，促进白色脂肪组织的脂肪分解和棕色脂肪组织产热，达到脂解作用和促进能量消耗。
Kanamoto等 [42]研究发现，黑豆种皮提取物可以通过上调棕色脂肪组织中的UCP-1和白色脂肪组织中UCP-2的基因与蛋白质表达水平，同时显著降低主要的炎症细胞因子、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）和单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1在白色脂肪组织中的基因表达水平，进而减轻高脂膳食诱导的小鼠肥胖，改善葡萄糖不耐受。Harness等 [43]在研究黑加仑提取物（black currant extract，BCE）是否可预防饮食引起的小鼠炎症和代谢紊乱时发现，BCE并未显著改变肝脏胆固醇代谢的主要调节剂的mRNA水平，但是骨骼肌中UCP-2、UCP-3等参与能量消耗和线粒体生物合成的mRNA表达有明显增加，表明BCE可能部分地通过调节骨骼肌中能量代谢来减少脂肪组织和脾细胞中的肥胖相关的炎症。
3.3 减少炎症
某些脂肪细胞因子如T N F、白细胞介素（interleukin，IL）等参与炎症反应，与其他一些参与炎症反应的细胞因子被称为炎性细胞因子，它们会刺激巨噬细胞和单核细胞产生活性氧和活性氮，增加体内氧化应激水平，助于产生其他并发症 [17,44]。TNF-α的分泌会增加细胞中游离脂肪酸的释放，并激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB），使脂肪组织出现炎症状态 [45]，同时引起肥胖相关的胰岛素抵抗；白细胞介素会影响免疫细胞增殖、分化，调节炎症，IL-6也会引起肥胖相关的胰岛素抵抗 [46]。
矢车菊素-3-葡萄糖苷可以降低db/db小鼠白色脂肪组织中炎性因子（TNF-α、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1）的血清浓度，降低空腹血糖水平，达到抗糖尿病的效果 [47]。Triebel等 [48]建立了γ型干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-1β、TNF-α刺激的人结肠上皮细胞（T84）的非肠道模型，发现越桔提取物和单一花色苷可以有效抑制炎症性肠病（inf ammatory bowel diseases，IBD）相关促炎介质（TNF-α、IFN-γ诱导蛋白、干扰素诱导T淋巴细胞α趋化因子、细胞黏附因子和生长调节基因）的表达与分泌，起到抗炎效果。研究发现摄入较高含量的花色苷，可以降低成年人总体炎症评分，减少炎性细胞因子（IL-6、TNF-α、肿瘤坏死因子和骨保护素）和氧化应激标志物（髓过氧化物酶和脂蛋白酯酶等） [49]。紫马铃薯花色苷可以降低氧化应激相关的AGE受体，并下调硫氧化还原相互蛋白（sulfur redox interaction protein，NLRP3）在炎性体上游的表达水平，介导NLRP3信号传导途径，从而显著降低肾脏NLRP3炎性体的表达水平，并抑制IκB蛋白激酶b（IκB protein kinase b，IKKb）和NF-κB的核转录，最终起到减轻高脂膳食诱导的小鼠肾脏炎症的效果 [50]。更直接的研究结果表明，桑葚和樱桃花色苷可以减少TNF-α、IL-6、iNOS和NF-κB的基因表达、减少氧化应激、减少高脂膳食引起的肥胖小鼠体质量增长 [51]。Mykkänen等 [52]发现北欧野生蓝莓可改善高脂膳食诱导的1型促炎性反应，使细胞因子（如IFN-γ产生型T淋巴细胞，特别是1型辅助T淋巴细胞）水平发生变化，还可以预防小鼠肥胖相关的长期收缩压升高。这都为花色苷通过减轻炎症达到改善肥胖的效果提供了证据。
3.4 与肠道微生物共同作用
除了以上几种被人熟知的花色苷干预肥胖作用机制以外，肠道微生物与花色苷的有益相互作用也逐渐引起了人们的关注。肠道微生物会影响糖和蛋白质的代谢，对维持肠道生态平衡、营养均衡和机体内稳态起着重要作用，有益菌群还可以调节炎症、预防疾病。一些研究发现花色苷可能会通过与肠道微生物相互作用，达到减轻炎症与肥胖的效果 [53-54]。
Esposito等 [55]给肥胖小鼠补充黑醋栗粉状提取物（含质量分数为32%的花色苷）8 周后，发现拥有完整肠道微生物群的小鼠体质量增长有所减缓，葡萄糖代谢也得到改善，而肠道微生物被破坏的肥胖小鼠则没有这种效果，说明肠道微生物也会改变花色苷对肥胖和相关胰岛素抵抗的保护作用，该研究为花色苷与肠道微生物共同作用提供依据。李帅等 [56]用黑米花青素给SD大鼠灌胃1周，发现黑米花青素对肠道菌群有良性的调节作用，这种调节作用可能与花青素的抗氧化能力有关。含有花色苷的红酒也可以调节肠道菌群，增加双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌，利用红酒调节肠道菌群可能是控制肥胖等相关慢性代谢疾病的一个有效办法 [57]。最近，Morais等 [58]报道，花色苷与肠道微生物的相互作用，可能是通过提高肠黏膜屏障的活力并减少脂多糖易位来达到控制炎症的效果。然而，花色苷与微生物的相互作用对肥胖产生积极的干预效果仍然需要大量的研究来证实，其具体的作用机制也有待进一步研究。
近年来，寻找安全高效的食品活性成分来代替药物防治慢性代谢疾病是科学研究的热点。花色苷对氧化应激的干预作用研究表明花色苷具有较强的生理活性，生物信息技术的成熟应用使探究其干预机制成为可能，人群实验也为花色苷作为人类补充膳食提供了可行性的依据。Hosseini等 [59]对超重和肥胖人群开展了干预实验，口服补充石榴提取物30 d后，测定发现参与者的TC、丙二醛、IL-6以及超敏C反应蛋白的浓度显著降低，血清中LDL-C的平均水平显著降低，而HDL-C的平均水平显著上升，肥胖有减轻的趋势。秦玉等 [60]用黑米花色苷提取物制成胶囊，观察其治疗高脂血症的临床疗效，发现患者TC、TG含量均有所下降，黑米花色苷提取物胶囊具有显著的辅助降血脂作用。这为花色苷作为膳食补充剂改善血脂水平提供了实验依据，证明了花色苷补充治疗的可能性。然而，目前对于花色苷的研究还存在着以下问题：花色苷更为透彻地干预肥胖机制还需进一步研究；对于花色苷构效关系的研究也较少；如何提高花色苷的稳定性差与生物利用度使其在人体中有效发挥功能作用，更是科研人员始终面对的问题；仍需更多的人群流行病学研究为花色苷的应用提供依据。对以上问题进行进一步的深入研究，探明花色苷发挥功能作用的机制，将为花色苷在防治肥胖的膳食应用方面提供理论依据，并为开发治疗慢性代谢疾病的天然活性物质提供参考。
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Progress in Research on the Effect of Anthocyanin Intervention on Obesity Induced by High-Fat Diet
GUO Xueqi, WU Tao, LIU Rui, ZHANG Min
*
(Collaborative Innovation Center for Food Safety and Low Carbon Manufacturing of Tianjin, New Rural Development Research Institute, Tianjin University of Science and Technology, Tianjin 300457, China)
Abstract：Long-term intake of high-fat diet can easily induce oxidative stress and inflammation, increasing the risk of chronic metabolic disorders such as obesity and type 2 diabetes. Anthocyanins, a group of natural soluble pigments isolated from plants, with a variety of biological activities such as anti-oxidation, anti-obesity and anti-inflammation, have become the focus of research for their potential in the prevention and treatment of chronic metabolic diseases. In this article, the recent progress in understanding the effect and mechanism of anthocyanin intervention on obesity induced by high-fat diet is summarized, with the aim to provide a theoretical reference for the application of dietary anthocyanins to prevent and treat chronic metabolic diseases, as well as for the development and utilization of natural active substances.
Key words：anthocyanins; oxidative stress; inflammation; obesity
DOI：10.7506/spkx1002-6630-201623044
中图分类号：TS202.3
文献标志码：A
文章编号：1002-6630（2016）23-0267-06
引文格式：
郭雪琦, 吴涛, 刘锐, 等. 花色苷对高脂膳食诱导肥胖的干预作用研究进展[J]. 食品科学, 2016, 37(23): 267-272.
DOI:10.7506/spkx1002-6630-201623044. http://www.spkx.net.cn
GUO Xueqi, WU Tao, LIU Rui, et al. Progress in research on the effect of anthocyanin intervention on obesity induced by high-fat diet[J]. Food Science, 2016, 37(23): 267-272. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201623044. http://www.spkx.net.cn
收稿日期：2016-03-24
基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（31501475）；天津市自然科学基金项目（15JCQNJC46300）；食品生物技术教育部工程研究中心工程化应用项目基金资助项目（SPZX005）
作者简介：郭雪琦（1992—），女，硕士研究生，研究方向为食品添加剂与功能配料。E-mail：123077159@qq.com *
通信作者：