花色苷的营养吸收及对结肠癌的影响研究进展

刘 琪,欧雅文,周 倩,张 燕*,胡小松

(中国农业大学食品科学与营养工程学院,国家果蔬加工工程技术研究中心,北京市食品营养与人类健康高精尖创新中心,北京 100083)

摘 要:花色苷属于黄酮类化合物,在植物中分布广泛。近年来研究证实,花色苷具有抗氧化、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗炎症等活性。通过动物实验和流行病学研究证明,花色苷具有干预结肠癌发展的作用。通过对花色苷的营养吸收及其干预结肠癌发展的部分作用机制进行综述,为花色苷研究及开发提供理论借鉴。

关键词:花色苷;营养吸收;结肠癌;机制

刘琪, 欧雅文, 周倩, 等. 花色苷的营养吸收及对结肠癌的影响研究进展[J]. 食品科学, 2017, 38(17): 301-305. DOI:10.7506/spkx1002-6630-2017 17048. h ttp://www.spkx.net.cn

LIU Qi, OU Yawen, ZHOU Qian, et al. Nutrient uptake of anthocyanins and their impacts on colon cancer[J]. Food Science, 2017, 38(17): 301-305. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201717048. http://www.spkx.net.cn

花色苷(anthocyanins),又称花青素,是广泛存在于植物组织中的一类酚类化合物,分布于27 个科、72 个属的植物中,自然界已知的花色苷有22 大类,食品中重要的有6 类,即矢车菊色素、天竺葵色素、飞燕草色素、芍药色素、牵牛色素和锦葵色素,它们在植物可食部分的分布比例分别为50%、12%、12%、12%、7%和7%[1]。花色苷是果蔬中含量丰富的一类黄酮类化合物,然而,花色苷在体内的生物利用度低,研究显示吸收进入血浆中的花色苷仅占摄入总量的1%,这可能一方面归因于有限的肠道吸收,另一方面由于花色苷在人体内细胞吸收和代谢排泄率高[2]。虽然花色苷的生物利用度低,但在人体健康中发挥重要作用,目前已有研究认为花色苷具有抗结肠癌[3]、胃癌[4]、肺癌[5]等癌症的作用。

结肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球常见的发病率和致死率都很高的恶性消化道肿[6]。CRC的发病机制非常复杂和多样,并且还受多种因素的影响,其中一些受饮食和生活方式影响,而另一些与遗传倾向有关。长期存在的炎症性肠疾病如克罗恩、溃疡性结肠炎是引发结肠癌的主要因素[7]。一些流行病学研究已经证实了许多环境和饮食因素促进结肠癌的发生,如吸烟、酗酒、饮食高脂肪、低纤维、久坐的生活方式等[8]。因此,随着对致癌机制越来越多的理解,“化学预防”成为癌症预防的新方法,“化学预防”是利用天然或者合成的化合物来组织、减缓或者逆转癌症发生发展过程的手段,研究表明膳食中的宏量元素、微量元素和非营养性物质可发挥化学预防作用干预癌症的发展[9]

花色苷在人体中属于非营养性物质,生物利用度低,研究表明其在干预结肠癌发展上发挥重要作用[10],但是干预机制还不够明确,结合大量文献,本文对花色苷的营养吸收及直接或间接干预结肠癌发展的部分机制进行阐述,以期为花色苷研究及开发提供理论借鉴。

1 花色苷的营养吸收及代谢

花色苷是由2-苯基苯并吡喃阳离子苷元(花色素)和不同糖苷组成的一系列衍生物。由于花色苷极性较强,通常认为不会被细胞直接吸收进入动物或人体的循环系统。动物实验研究表明花色苷及其衍生物被动物吸收,并广泛存在于各组织器官[11-12]。花色苷在胃肠道上游部分的吸收主要在口腔,口腔中含有大量的唾液蛋白酶和消化性酶。人群实验研究发现在人体口腔中检测到花色苷元形式、原儿茶酸和一种矢车菊素-3-葡萄糖苷的微生物代谢物,主要是因为由口腔上皮细胞和口腔细菌分泌的β-糖苷酶水解作用[13]。由此表明,花色苷摄入后,部分先在口腔中被细菌和口腔上皮细胞分泌的酶消化,随后进入胃部。胃环境的pH值非常低,花色苷在胃部应保持2-苯基苯并吡喃结构,这是花色苷的稳定结构。研究表明,花色苷在胃部稳定,能够通过胃黏膜,同时以糖苷形式被胃部快速吸收(大约20%~25%)[14-15]。与胃部相反,大肠和小肠的pH值接近中性,花色苷的稳定性降低,有不同的花色苷结构存在。大量研究表明,花色苷在小肠中会快速地代谢,以原型或者代谢物(糖醛酸化、硫酸化和甲基化衍生物)的形式进入血液循环或者被分泌到胆汁和尿液中[16-18]

未被小肠吸收的花色苷进入结肠,在结肠中发生实质性的结构改变,在生理条件下或者微生物的作用下被水解为花色苷元形式,进一步降解为简单的酚酸,如香草酸、儿茶酸、高香草酸、马尿酸等[19]。肠道菌群被看作是花色苷在结肠代谢的另一个通路,对于花色苷在肠道中漫长的代谢吸收发挥重要的作用[20-21]。结肠是肠道菌群主要的聚居地,在结肠中,花色苷很大程度上被菌群分解代谢为更简单的化学形式。Keppler等[22]用猪的盲肠建立的体外模型证实花色苷结构被大量修饰,将5 种花色苷灌注到盲肠中,分析结果显示,在肠道菌群的作用下,花色苷会迅速去糖基化和脱甲基化;并且花色苷在pH值中性的条件下不稳定,其苷元会通过C-环裂解,降解成相应的酚酸和醛。另外也有研究报道,通过体外发酵培养人的粪便菌群,可使矢车菊素花色苷和酰基化花色苷降解[23]。花色苷在结肠中代谢后的代谢物会被结肠上皮细胞吸收进入血液循环或分泌进入胆汁发挥作用。

因此,在体内发挥健康促进作用的花色苷主要有2 个来源,一是胃和小肠的直接吸收,二是结肠对分解产物的再吸收。花色苷进入血液后多以原型、甲基化或酚酸代谢物等活性形式存在并发挥作用。

2 花色苷干预结肠癌发展的作用机制

2.1 花色苷对结肠癌的直接干预

2.1.1 抗氧化效应

花色苷的酚醛结构赋予了其抗氧化活性。花色苷能够清除超氧根阴离子(O2·)、环氧根阴离子(ROO)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(·OH)等活性氧(reactive oxygenspecies,ROS)。在结肠等多种细胞系中,花色苷通过直接清除ROS、增加细胞的氧自由基吸收能力、刺激Ⅱ相解毒酶的表达、减少DNA中氧化性加合物的形成、减少脂过氧化等方式发挥抗癌效应[24]。研究表明人体内ROS过度产生会引起氧化应激和蛋白质氧化,进而引起炎症性疾病,如癌症[25]。Guerra等[26]报道矢车菊-3-葡萄糖苷能够减少人结肠癌细胞Caco-2由氧化应激损伤造成的ROS的产生,并且抑制蛋白质和DNA的合成及细胞凋亡,矢车菊-3-葡萄糖苷在体外氧化应激引起细胞损伤有重要的保护效应。

2.1.2 抗细胞增殖、诱导细胞凋亡及抑制结肠癌细胞的侵入

大量研究表明,从果蔬中提取的花色苷通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、在细胞周期的一个或多个检验点阻滞细胞生长发挥干预结肠癌发展的作用[27-28]。李文星等[29]检测了蓝靛果花色苷对结肠癌HT29细胞生长的抑制作用,在观察不同质量浓度(0.5、1.0、2.0 mg/mL)蓝靛果花色苷处理HT29细胞凋亡形态学特征的变化时,发现蓝靛果花色苷可抑制HT29细胞生长,抑制率呈时间剂量依赖性。体外研究进一步发现向结肠癌 细胞系HCT116、Caco、SW480细胞的培养介质中添加从黑树莓中提取的花色苷,癌细胞被明显抑制,蛋白质免疫印迹测得花色苷明显降低DNA甲基转移酶DNMT1和DNMT3B的蛋白表达,由此表明黑树莓提取的花色苷可以在结肠癌细胞中通过抑制DNMT1和DNMT3B的表达使肿瘤抑制基因脱甲基化来抑制癌细胞的增殖[30]。Chang等[31]体外研究发现从覆盆子提取的花色苷在对抗H2O2在HT29结肠癌细胞诱导的DNA损伤方面具有显著的保护效应;在进展期能够减少细胞分裂周期的G1期HT29细胞总数,有效减少参与细胞分裂周期的细胞数,而对完整上皮无作用;在侵入期能有效抑制HT115结肠癌细胞侵入。

2.1.3 抗炎效应

炎症在促进结肠癌发生上发挥重要作用。巨噬细胞产生过量的促炎症细胞因子、促炎症酶和炎症介素不断积累,能够促进结肠癌的发展。参与维持炎症最重要的酶包括诱导性的一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和环氧化酶-2(cyclo-oxygenase-2,COX-2)等诱导酶,抑制这两种酶的活性,能够在人体中发挥有效的化学保护作用,降低炎症的发生。研究者们也从这个角度证明了花色苷对结肠癌的直接干预效果。Reddy等[32]研究了矢车菊-3-葡萄糖苷水溶性色素单体对环氧化酶的抑制活性作用,发现矢车菊-3-葡萄糖苷(100 μg/mL)对COX-2酶的抑制率为59%,对COX-1酶的抑制率为78%。Wang Qing等[33]用矢车菊-3-葡萄糖苷预处理THP-1巨噬细胞时发现,细胞核受体PPARγ和LXRα的表达和转录活性增强,在mRNA和细胞水平,脂多糖诱导的iNOS和COX-2被抑制,同时NO和前列腺素E2产生降低,同时证明了LXRα激活在矢车菊-3-葡萄糖抗炎特性发挥了重要的作用。

2.2 花色苷通过肠道微生物代谢干预结肠癌发展

花色苷进入人体后约80%以完整的形式进入结肠,暴露在代谢能力强大的微生物群落中。如上所述花色苷在胃肠道中吸收较差,且以完整形式进入大肠,被大肠中的肠道菌群代谢,主要通过肠道菌群代谢为3-O-甲基没食子酸、没食子酸、丁香酸、香草酸、原儿茶酸和2,4,6-三羟基苯(tamarind 4-hydroxybenzoic acid,THBA)。其中,研究发现3-O-甲基没食子酸、没食子酸和THBA有效降低结肠癌细胞存活率[34]

没食子酸是已经被广泛研究的天然产物用于癌症治疗,已有报道其抑制结肠癌细胞增殖和诱导其凋亡[35]。同时研究表明3-O-甲基没食子酸、没食子酸和THBA有效降低Caco-2细胞的生存力,但是其机制不明。选择转录因子如核转录因子κ光链子剂激活B细胞(nuclear factor-κ-gene binding,NF-κB)、信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription 1,STAT-1)的异常活化在癌症中经常发生,可以调节蛋白的表达,促进细胞存活,调节细胞周期[36]。激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)为氧化还原敏感性转录因子,通过促进细胞增殖和存活具有促癌作用。Forester等[37]通过细胞实验将花色苷代谢产物3-O-甲基没食子酸、没食子酸和THBA以及锦葵花色素-3-葡萄糖苷培养Caco-2细胞,发现3-O-甲基没食子酸、没食子酸抑制细胞活力呈现时间和剂量依赖性,THBA在高浓度时起作用,而锦葵花色素-3-葡萄苷对细胞活力没有明显作用。此后Forester等[37]又证明花色苷代谢产物降低细胞活力主要是由于3-O-甲基没食子酸与没食子酸抑制Caco-2细胞增殖使细胞周期停滞在周期G0/G1期,并且可以使转录因子NF-κB、AP-1、STAT-1失活诱导细胞凋亡起到抑癌的作用。由此表明花色苷可能通过肠道微生物代谢3-O-甲基没食子酸、没食子酸和THBA等产物干预结肠癌的发展。

2.3 花色苷影响肠道微生物的组成及代谢进而干预结肠癌发展

在结肠中,哺乳动物的细胞与微生物如细菌、古细菌、单细胞真核生物等共存,细菌就占结肠中总细胞数的90%,而结肠中的细菌主要由革兰氏阴性拟杆菌门和革兰氏阳性厚壁菌门组成,放线菌、 变形菌、梭菌属只占一小部分。肠道微生物帮助维持人体内环境稳定,促进免疫发育,防止致病菌的定殖,促进代谢食物产生关键的营养物质和能量供人体需要。出生后第2年肠道微生物基本上稳定定殖在人体内,但不同个体之间存在差异。人体研究中,改变日常饮食引起粪便微生物的变化,表明膳食成分能够影响肠道微生物[38-39]

大量的研究表明花色苷摄入可以影响肠道微生物的组成。Molan等[40]用蓝莓提取物与人类粪便混合体外发酵发现乳酸杆菌属和双歧杆菌属的相对丰度增加显著。在大鼠的饮食中补充花青素丰富的红酒提取物16 周后,粪便细菌组成从拟杆菌、梭状芽孢杆菌和丙酸杆菌属占优势转变为拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌属占优势[41]。此外,Yamakoshi等[42]将原花色素丰富的葡萄籽提取物给药健康的成年人2 周后能显著提高双歧杆菌属的相对丰度。双歧杆菌的β-葡糖苷酶活性对花青素在肠道代谢中起重要作用,而花色苷在肠道中提供有利于双歧杆菌生长的氧化还原环境。由此表明,花色苷摄入能够增加人体肠道有益菌群比例。肠球菌在IL-10基因缺陷的小鼠中能够诱导过敏性肠综合征,这表明某些肠溶微生物群往往更能诱导结肠发炎[43]。最近的研究已显示出 在老鼠日粮中添加蓝莓显著减少肠球菌[44]。Lacombe等[45]通过对花色苷含量丰富的低灌木蓝莓饮食的小鼠的肠道微生物基因组测序分析,观察到渗透进入上皮细胞的细菌明显减少,并且肠球菌表现为较低水平。花色苷可能通过改善结肠上皮细胞的渗透性,减少有害菌群渗透进入结肠上皮细胞发挥抗炎症作用。

肠道微生物发酵膳食纤维和碳水化合物,产生短链脂肪酸,具有癌症预防效果。花色苷改变肠道微生物的组成,使其有益菌群如双歧杆菌等占优势,因此花色苷干预结肠癌发展可能是通过改变肠道微生物组成,有益菌群的代谢增强,使有利代谢产物如短链脂肪酸(醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐)的产出增加[46]。研究表明,丙酸盐和丁酸盐可以通过诱导调节T细胞的分化而达到抑制肠道炎症发生的效果,调节T细胞可以表达转录因子FOXP3(forkhead box P3),该因子在控制肠道炎症发生中具有重要作用[47]。也有研究认为丁酸可以增加组蛋白H3在FOXP3基因座的启动子和增强子区域的乙酰化,这导致FOXP3表达的增加,从而起到抗炎症的效果[48]。短链脂肪酸对于寄主细胞不仅具有抗炎症的效果,而且还有助于维持肠道微生物的稳态。也曾有个有趣的假设,高浓度的丁酸盐抗炎效果通过限制肠道微生物的免疫反应,而低浓度的丁酸盐可以引发促炎症反应,这会导致肠道微生物通过抑制潜在病原菌和修复丁酸盐产出菌种而改变[49]

3 结 语

综上所述,花色苷的生物利用度极低,小部分在胃部和小肠中以原型或者共轭物的形式被吸收,大量的花色苷进入结肠,被结肠中的肠道菌群代谢为3-O-甲基没食子酸、没食子酸等代谢物,进入血液循环,推测花色苷的营养吸收主要是在结肠。同时,大量的体外和体内实验研究均表明,花色苷能直接或间接干预结肠癌的发展。目前已报道的文献中花色苷直接干预结肠癌发展的机制主要是通过花色苷本身抗氧化效应、阻断肿瘤细胞增殖周期、抑制结肠癌细胞增殖及诱导其凋亡和抗炎症机制,由于在结肠中花色苷原型的形式吸收量少,主要被微生物代谢为各种酚酸。因此有理由推测花色苷对结肠癌的干预作用主要基于花色苷与结肠菌群的相互作用,花色苷能够影响肠道菌群的组成,促进有益菌群增殖,增强有益菌群的代谢能力,从而增加有利菌群代谢物如短链脂肪酸的产出,抑制肠道炎症的发生,达到干预结肠癌发展的效果。因此花色苷能够在抗结肠癌发展中发挥“化学预防”的作用。

除花色苷本身可以作为“化学预防”药物外,花色苷的微生物代谢物调节这种分子机制有可能成为一种全新的结肠癌症干预策略,或者找到能产生有益代谢物的某一类菌群将其与花色苷结合或单独制成功能药物制剂,也是一种对结肠癌的干预方法。本文综合体内体外实验研究阐述了花色苷与肠道菌群相互作用干预结肠癌的效果,然而仍然需要进一步的研究,更加深刻地理解花色苷的菌群代谢产物以及菌群组成在结肠癌干预效果上的潜在作用机制。使花色苷能够更有效地应用到预防和辅助治疗结肠癌中,为人类健康做出更大的贡献。

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Nutrient Uptake of Anthocyanins and Their Impacts on Colon Cancer

LIU Qi, OU Yawen, ZHOU Qian, ZHANG Yan*, HU Xiaosong
(Beijing Advanced Innovation Center for Food Nutrition and Human Health, National Engineering Research Centre for Fruits and Vegetables Processing, College of Food Science and Nutritional Engineering, China Agricultural University, Beijing 100083, China)

Abstract:Anthocyanins are widely distributed in plants, which belong to the class of flavonoids. In recent years, anthocyanins have been proven for their biological activities such as antioxidant activity, inhibiting cell proliferation, accelerating cell apoptosis, and anti-inflammatory effect. Many animal experiments and epidemiological studies have demonstrated their role in preventing the development of colon cancer. This paper reviews the nutrient uptake of anthocyanins and their mechanism of action as an anti-colon cancer agent with the aim of providing theoretical references for the research and development of anthocyanins.

Key words:anthocyanin; nutrient uptake; colon cancer; mechanism

DOI:10.7506/spkx1002-6630-201717048

中图分类号:TS255.1

文献标志码:A

文章编号:1002-6630(2017)17-0301-05引文格式:

收稿日期:2016-07-30

基金项目:北京市食品营养与人类健康高精尖创新中心开 放基金项目;

“十二五”国家科技支撑计划项目(2012BAD31B05);国家自然科学基金面上项目(31271910)

作者简介:刘琪(1992—),女,硕士,研究方向为农产品加工及贮藏工程。E-mail:liuqi2015520@163.com

*通信作者:张燕(1977—),女,副教授,博士,研究方向为果蔬营养和非热加工。E-mail:zhangyan-348@hotmail.com