赵美琪1,2，张 鹏3，郭艳敏2，赵 辉1,*
（1.天津商业大学 天津市食品与生物技术重点实验室，天津 300134；2.泰山医学院基础医学院，山东 泰安 271016；3.海南大学环境与植物保护学院，热带作物种质资源保护与开发利用教育部重点实验室，海南 海口 570228）
摘 要：摄入高脂饮食（high-fat diet，HFD）或西方饮食与肥胖、糖尿病和心脑血管等代谢性疾病之间的联系已经被证实，越来越多的证据表明HFD同样对大脑、行为和认知等方面有重要的影响。然而，关于HFD对认知功能的影响机制还没有完全清楚。除了胰岛素耐受性、氧化应激与发炎等机制外，血脑屏障、脑源性神经影响因子和血清素等作用途径同样在HFD对认知功能损害机制中发挥作用。本文通过分析最近关于饮食（尤其是HFD）对认知功能影响以及在大脑中可能作用机制的研究，进一步总结了HFD的作用位点，为以后靶向性预防及治疗相关疾病做好基础，并对合理膳食研究提供指导意义。
关键词：高脂饮食；胰岛素；氧化应激与发炎；血脑屏障；血清素
随着世界的发展，各地饮食文化相互影响，尤其是以摄入红肉、精制糖和饱和脂肪为特色的西方饮食方式已经在世界各地开始出现。在典型的美国饮食中，含有约50%的糖、15%的蛋白和35%的脂肪[1]，其中糖和饱和脂肪含量远远超过以食用水果、蔬菜和五谷杂粮为主的地中海饮食。通过对西方人进行流行病学研究，研究者发现与西方饮食相对应的是肥胖症的高发率[2]、心脏病和癌症死亡率的升高等[3]。高脂的西方饮食带来的负面影响越来越受到人们的关注。
日常饮食中长期摄入高脂饮食（high-fat diet，HFD）会增加肥胖、糖尿病和代谢综合征等疾病的患病风险，这早已被人们熟知。人体和老鼠模型的实验证据表明，这样的饮食情况同样会增加患阿尔兹海默症和其他形式的认知障碍等疾病的风险[4-5]。HFD和肥胖提高了快速衰老人群患痴呆的风险，给全球带来了巨大的社会和经济负担。HFD对机体的损伤不是单方面的，除了对能量代谢系统、血脑屏障和神经系统造成损伤外，还会引起机体氧化应激和发炎，造成多方面的损伤，其对机体认知功能的影响更是如此。目前，关于HFD对认知功能影响的研究开始增多，研究的方向和重点各有不同，并且缺乏对HFD影响认知功能的系统性认识。因此，本文综述了近期国内外研究者关于HFD对认知功能影响的文章，重点阐述了摄入HFD对认知功能的影响和可能的运行机制，以便指导人们合理膳食和进一步开发HFD所引起相关疾病的治疗策略。
1.1 HFD对胰岛素的影响
研究者发现摄入HFD会导致认知行为障碍，进而提出了几个可能的机制。进一步的研究将机体摄入HFD对能量代谢系统的影响与对认知功能的影响直接联系起来。这些证据表明在海马体和大脑皮层中胰岛素受体大量表达，突触的胰岛素信号对于学习和记忆非常重要，神经末梢区域对胰岛素不敏感可能明显地影响中央神经系统（central nervous system，CNS）[6-8]。与胰岛素在学习和记忆中的可能作用一致，大量研究表明与HFD有关的认知障碍同样与受损的外周和中枢胰岛素信号有关联[9-12]。另外，胰岛素敏感性被认为与肥胖有很大的关联，长期食用HFD会提高机体的胰岛素耐受性。
在一项旨在探索长期摄入HFD能否加重成年和老年小鼠与年龄相关的认知障碍的研究中，研究者们发现HFD能增加所有小鼠的空腹胰岛素水平，而成年小鼠比老年小鼠增加快的多，成年小鼠比老年小鼠更易受到HFD引起的生理和焦虑行为的影响，但是无论哪种饮食的老年小鼠均表现出空间认知的障碍[13]。这表明HFD可以诱导小鼠机体产生系统性代谢功能紊乱，长期摄入HFD易产生胰岛素抵抗，进而间接地导致脑衰老和认知障碍的加重。de Luis等[14]通过对肥胖病人进行9 个月的高蛋白低糖和低能量饮食研究，发现食用高蛋白低糖饮食的病人体内胰岛素和稳态评估指数明显下降。这表明除了HFD饮食之外，高蛋白低糖饮食也可以导致代谢功能紊乱，但是其对于认知障碍甚至脑发育的影响还需进一步的研究。
1.2 HFD对胃饥饿素和瘦素的影响
胃饥饿素（ghrelin）是一种胃细胞产生的开胃的激素，也是胰岛素系统可能的拮抗剂，能确保空腹时机体有充足的血糖，在CNS中以神经肽的形式发挥作用[15]。Atcha等[16]通过研究发现，两种非多肽类胃饥饿素受体激活剂能明显改善老鼠对新事物识别和空间学习的记忆功能。可见通过胃饥饿素途径可以改善小鼠的认知功能。另有研究表明，在服用胃饥饿素受体激动剂之后，葡萄糖耐受性能立刻降低，但是维持时间较短，却能提高患阿尔兹海默症小鼠的空间学习能力。免疫分析结果表明长期服用这类激活剂会对海马体组织中胰岛素信号途径产生有益的影响。综合来看，胃饥饿素可以通过刺激包含胰岛素信号的中枢神经系统机制来改善阿尔兹海默症患者的认知功能[17]。
瘦素（leptin），又名“饱腹感激素”，是由脂肪组织细胞产生，通过抑制饥饿来调节能量平衡的激素。瘦素与胃饥饿素是一对拮抗激素，都是作用于下丘脑弓状核上的受体来调节食欲，进一步达到能量稳态[18]。肥胖病人机体对瘦素的敏感性下降，导致机体在高能贮存的情况下不能够检测饱腹感[19]，进一步增大机体能量摄入。瘦素的受体在包括海马体在内的几个大脑区域中大量表达[20]，瘦素信号就像胰岛素一样可能通过调节突触可塑性和转运神经递质受体在依赖海马体的学习功能中扮演重要的角色[21-22]。几项研究已经表明，瘦素抗性和认知障碍有关联，瘦素给药后进入海马体提高了长时程增强效应，并且能够调节食物相关的学习能力[23-24]。另有研究表明，瘦素和蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK）的平衡对于决定神经元的命运以及机体认知能力非常重要[25]。海马体中AMPK活性随着能量的限制而增强，轻微的能量限制，瘦素能正常发挥作用，通过防止细胞凋亡和恢复去甲肾上腺素活性等方面抵制AMPK过度激活的作用，进而提高认知功能。
白藜芦醇是一种生物活性很强的多酚类物质，有研究表明服用白藜芦醇能提高受试者30 min后回想的单词数。研究者们发现白藜芦醇降低老年人糖化血红蛋白含量和体脂质量，增加体内瘦素的含量，还可以增加回想有关的海马体与内侧前额叶皮层的功能连通性[26]。这些发现表明，白藜芦醇通过改善糖代谢和提高海马体连通性来提高认知，这为进一步维持老年人大脑健康提供了新的策略。
氧化应激是一种产生高活性氧化因子的过程，而这些氧化因子能够引起细胞内DNA损伤，蛋白质变性和脂质过氧化。 脂肪酸能够增加氧化应激的负担和引发炎症[27]，这可能对认知功能有负面影响。慢性炎症有可能通过以下3 种机制影响认知功能：细胞因子影响生长因子的基因表达，尤其是在突触可塑性中；持续性的小胶质细胞激活（大脑的常驻巨噬细胞）导致神经损伤；发炎改变神经元形态学[28-29]。事实上，脂肪组织中的慢性发炎能明显增强HFD的影响和肥胖者的胰岛素敏感性[30-31]。研究发现HFD会增加海马体和大脑皮层中氧化应激，同时伴随着海马体和大脑皮层中炎症性细胞因子的增加[32]。在一项探索长期服用VE对高脂肪胆固醇饮食（high fat cholesterol diet，HFCD）诱发的学习和记忆损伤的影响研究中，Alzoubi等[33]发现HFCD降低了海马体中超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，而升高了硫代巴比妥酸反应物和氧化型谷胱甘肽水平，同时HFCD对短期和长期记忆均造成损伤。长期服用VE能使HFCD诱发的氧化应激标志物恢复正常水平，但不能改变脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和谷胱甘肽酶水平。这表明VE是通过海马体中抗氧化机制来预防和治疗认知损伤的。
最近一项关于槲皮黄酮在不同饮食中对小鼠认知功能影响的研究表明，长期食用HFD提高了小鼠海马体氧化应激标志物（丙二醛（malondialdehyde，MDA）和羰基等）的水平，同时降低了海马体总抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）和依赖海马体的学习和记忆相关基因的表达，这些氧化应激指数与海马体认知相关基因的表达相关性很高[34]。研究还发现服用高剂量的槲皮黄酮能够改善HFD诱发的抗氧化能力弱的问题，并且完全逆转了认知衰退。这些研究均表明HFD诱发氧化应激，进而导致神经损伤，扰乱基因正常表达，最终导致海马体认知功能衰退。
海马体氧化应激负担的增加，往往都伴随着发炎。Thirumangalakudi等[35]通过对HFD喂养小鼠的研究发现，海马体中活泼的小神经胶质细胞和星形胶质细胞有明显增加，同时还发现海马体中像肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-1β和IL-6、一氧化氮合酶和环氧酶等各种促炎性细胞因子和相关媒介有所增加。IL-1β、IL-6和TNF-α是策划全身系统和大脑对许多刺激发炎反应的促炎症细胞因子，而且这些细胞因子能够穿越血脑屏障。大脑实质中的细胞可以产生促炎性细胞因子，尤其是血脑屏障中的小胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞[36-37]。IL-1β和IL-6是学习和记忆线路中关键的一个组件，它遍布大脑，在海马体中尤其丰富[38]。促炎症细胞因子对海马体和认知有直接的不利影响。
越来越多的研究表明，食物或者一些动植物活性成分能明显的改善年龄或者疾病相关的认知障碍，其中一些研究表明这些活性成分有可能是通过发炎机制发挥作用。有研究表明坚果可以降低血压，改善糖代谢和发炎，进而提高认知[39]。也有研究发现虾青素处理同样能显著地降低糖尿病脑病小鼠的血糖水平，提高它的神经元密度和存活率，降低海马体中核转录因子（nuclear factor，NF）-κB的转运和TNF-α的表达，抑制神经发炎，进而改善认知功能[40]。van Groena等[41]通过对D-对映体多肽（D3）的研究发现，D3能明显地降低动物模型中淀粉体贮存，同时降低淀粉体-β周围的小胶质细胞和星形胶质细胞，减少发炎反应，进而提高认知。
血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是高度选择透过性的屏障，能够将CNS中循环血液系统与大脑细胞外液分隔开。已经有大量研究发现，食用HFD会提高血脑屏障透过率[42-44]，同时降低瘦素和胃饥饿素通过BBB的主动转运水平，这些将导致BBB的功能紊乱。事实上，BBB受损可能在HFD和阿尔兹海默症病理学之间发挥着重要的联系作用[45]。少量研究使用老鼠模型直接将食用HFD和BBB完整性及认知功能联系在一起[46]。研究者发现高盐饮食诱发盐敏感小鼠血压和海马体血管紧张素增加，同时降低了海马体中紧密相连蛋白和iv型胶原蛋白相关mRNA的表达，导致海马体BBB渗透率增大，引起进一步的认知障碍。进一步研究发现，大脑肾素-血管紧张素系统的激活能加剧BBB破坏和认知障碍，通过血管紧张素受体抑制剂（angiotensin receptor blocker，ARB）处理可以防止BBB渗漏，改善认知障碍[47]。由此可见，氧化应激和慢性炎症等会改变BBB中微脉管的渗透性，进一步破坏大脑微环境和改变突触可塑性。
另外有研究表明高能量饮食也能降低BBB和脉络丛中像紧密连接蛋白-5（claudin-5）和紧密连接蛋白-12（claudin-12）等蛋白的mRNA表达，海马体中BBB对荧光素钠的渗透性增加[42,44]。Ehrlich等[48]通过研究胆固醇、高半胱氨酸和乙醇对小鼠认知功能的影响，同样也发现这些物质引起皮脂发炎、损伤胆碱能神经元、诱导小鼠大脑皮质中血脑屏障的泄漏、导致认知障碍。这些研究发现，饮食成分、BBB渗透率和神经系统之间可能存在相互作用，HFD可能通过某些机制改变BBB渗透性，进而损伤神经系统，诱发认知等功能衰退。
脑源性神经营养因子（brain-d erived neurotrophic factor，BDNF）是体内最多的神经营养因子，能促进神经元的生长和分化，在神经结构和功能可塑性中发挥重要作用。多项研究已经发现海马体和大脑皮层中BDNF表达的减少与HFD的摄入有关[49-50]，这表明通过改变脑源性神经营养因子相关的突触可塑性有可能一定程度上调节HFD对学习和记忆的负面影响。有研究还发现海马体CA3区BDNF水平的降低与小鼠认知功能衰退有关[51]。通过研究乳铁蛋白对小猪的影响，Chen Yue等[52]发现乳铁蛋白上调BDNF和多唾液酸（神经可塑性，祖细胞迁移和分化等的标志物）相关基因的表达，影响突触可塑性，进而通过多种典型通路提高小猪的神经发育和认知功能。
在关于草莓和蓝莓对与年龄相关的认知和运动影响机制的研究中，Shukit-Hale等[53]发现草莓和蓝莓能明显地增强年老小鼠的运动能力和认知功能，进一步研究发现食用草莓和蓝莓的小鼠海马体神经发生和类胰岛素生长因子水平明显增加，它们之间的相关性很高。但是两种水果中含有多样的多酚有可能在机体内产生其他的机制，进而影响小鼠的运动和认知功能，这需要进一步的研究证明。进一步的研究发现黄酮类物质和花青素均能提高老年小鼠的空间记忆能力，海马体BDNF基因表达增强的区域主要是由花青素引起的，黄酮类物质很可能是调节富含黄酮食物对认知功能影响的因果代理者[54]。
最近一项研究表明，青春期食用低能量饮食，能提高小鼠海马体神经发生和BDNF水平，还降低血糖和血清及海马体中MDA的水平，进而提高成年时小鼠认知等功能[55]。综合来看，BDNF与认知功能有关的机制主要是：通过增加突触可塑性，进而影响长时程增强（学习过程和记忆形成过程的基础）；促进神经发生，尤其是提高海马神经元的存活。还有许多关于饮食对BDNF水平影响的研究正在进行，相应的作用机制也会越来越透彻。
血清素（serotonin），又名5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），属于单胺类神经递质。人体中大约90%的5-HT合成和分布于肠嗜铬细胞，主要作用是调节肠道活动；其余的在CNS血清胺神经元中合成，主要作用是调节情绪、食欲、睡眠和认知功能[56]。5-HT的合成前体是色氨酸，色氨酸是许多蛋白类食物和膳食蛋白中一种基本的氨基酸，在肉、奶、水果和种子中大量存在。极性色氨酸耗竭导致脑皮质、纹状体和海马体等脑区域中5-HT水平大约降低50%，并且损害语言信息中情景记忆[57]。色氨酸的吸收与脑-肠轴有关，5-HT是CNS和肠道神经系统的主要神经递质。肠道中微生物的变化，对色氨酸的代谢和5-HT系统有影响，因此血液中色氨酸的水平是肠道微生物利用色氨酸和神经系统5-HT合成所需色氨酸的一个平衡[58]。小鼠在无菌实验中血液循环系统中色氨酸的浓度升高，5-HT水平下降。当与色氨酸代谢有关的肠道微生物接种到无菌小鼠肠道中后，循环水平的色氨酸浓度下降，雄性小鼠的海马体5-HT浓度升高[59]，同时小鼠焦虑样表现减少。最近有研究表明，短链脂肪酸等肠道微生物代谢产物能够上调肠嗜铬细胞5-HT的表达[60]。
血清素系统在高认知需求的行为中发挥作用，而且在皮质、杏仁核和海马体等与学习和记忆有关的脑区域中，有血清素受体存在[61]。综合数据表明，对小鼠进行5-HT2A/2C或者5-HT4受体激活剂处理和5-HT1A或5-HT3及5-HT1B受体拮抗剂处理后，均表现出抑制记忆损伤和促进对认知功能需求较高的学习能力。而且，相反的处理会导致记忆和学习功能损伤。不同5-HT受体表现出来的生理学功能不相同，这有可能由于是5-HT影响认知功能的作用位点不同。HFD饲养的小鼠体质量增加和血糖耐受性遭到破坏，同时有可能提高中缝背核5-HT1A自受体的敏感度，降低海马体细胞外5-HT水平，损伤血清素系统，进而影响认知和情绪等[62-64]。Yu Yinghua等[65]通过结合放射自显影技术测定，HFD明显增加大鼠海马体中5-HT1A、大麻素受体（cannabinoid receptor，CB1）和γ-氨基丁酸A型（gamma amino butyric acid type A，γ-GABAA）受体结合密度，同时也增加了下丘脑中5-HT1A和CB1的受体结合密度。添加脑二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）后，这些情况得到抑制；进一步研究发现饮食添加DHA可以减轻尾状壳核和前扣带皮层中5-HT2A结合密度。DHA减轻HFD引起的认知障碍可能就是通过这些途径。
绝大多数研究发现食用HFD对依赖海马体的学习和记忆功能有明显而长久的不利影响，其他大脑区域（尤其是前额皮质）很可能也被影响。进一步的老鼠模型实验表明，在老鼠一生中任何时间食用任何量的HFD都有可能会导致学习和记忆能力受损。然而，通过比较多项不同设计的研究是比较复杂和不科学的。仍然需要做大量研究工作来确定在敏感发育期的HFD刺激、HFD的剂量、特殊脂肪酸，或者性别不同是否能够增加HFD对认知功能负面影响的个体敏感性。同样，在HFD和正常的认知衰老或者痴呆（如阿尔兹海默症）之间的特殊直接相互作用仍然不清楚。研究者们已经做了大量工作来探讨HFD对认知功能影响的可能机制。在近年的报道中，与HFD有关的因素越来越明显，包括外围和中央的胰岛素信号、瘦素信号、葡萄糖耐受性，越来越严重的氧化应激压力，还有发炎、血脑屏障功能紊乱、BDNF表达下调等。尽管关于HFD对认知功能潜在的影响机制研究主要集中在海马体和大脑皮层上，但是其他大脑区域仍有可能与它有关联。少量的研究试图确定每一种被提出的机制对学习和记忆障碍的实际贡献或者不同机制可能的相互作用。新出现的证据表明孕妇食用HFD可能对后代的学习和记忆等认知功能有影响[66]。然而，对关键时期、曝光剂量和来自母亲和父亲饮食的各自贡献仍然没有大范围的研究，到目前为止，这些发现表明HFD的不利影响可能扩展到下一代。因此，关于HFD对认知功能影响的研究还需要进一步深入研究。
参考文献：
[1] LAST A R, WILSON S A. Low-carbohydrate diets[J]. American Family Physician, 2006, 73(11): 1951-1958.
[2] KESSE E, ClAVEL-CHAPELON F, BOUTRON-RUAULT M C. Dietary patterns and risk of colorectal tumors: a cohort of French women of the National Education System (E3N)[J]. American Journal of Epidemiology, 2006, 164(11): 1085-1093. DOI:10.1093/aje/ kwj324.
[3] FUNG T T, RIMM E B, SPIEGELMAN D, et al. Association between dietary patterns and plasma biomarkers of obesity and cardiovascular disease risk[J]. The American Journal of Clinical Nutrition, 2001, 73(1): 61-67.
[4] ESLELINEN M H, NGANDU T, HELKALA E L, et al. Fat intake at midlife and cognitive impairment later in life: a population-based CAIDE study[J]. International Journal of Geriatric Psychiatry, 2008, 23(7): 741-747. DOI:10.1002/gps.1969.
[5] TANG Y, PENG Y, LIU J, et al. Early inf l ammation-associated factors blunt sterol regulatory element-binding proteins-1-mediated lipogenesis in high-fat diet-fed APPSWE/PSEN1dE9 mouse model of Alzheimer’s disease[J]. Journal of Neurochemistry, 2016, 136(4): 791-803. DOI:10.1111/jnc.13437.
[6] PASINETTI G M, EBERSTEIN J A. Metabolic syndrome and the role of dietary lifestyles in Alzheimer’s disease[J]. Journal of Neurochemistry, 2008, 106(4): 1503-1514. DOI:10.1111/j.1471-4159.2008.05454.x.
[7] REAGAN L P. Insulin signaling effects on memory and mood[J]. Current Opinion in Pharmacology, 2007, 7(6): 633-637. DOI:10.1016/ j.coph.2007.10.012.
[8] FADEL J R, JOLIVALT C G, REAGAN L P. Food for thought: the role of appetitive peptides in age-related cognitive decline[J]. Ageing Research Reviews, 2013, 12(3): 764-776. DOI:10.1016/ j.arr.2013.01.009.
[9] KISHI T, HIROOKA Y, NAGAYAMA T, et al. Calorie restriction improves cognitive decline via up-regulation of brain-derived neurotrophic factor[J]. International Heart Journal, 2015, 56(1): 110-115. DOI:10.1536/ihj.14-168.
[10] PINTANA H, APAIJAI N, PRATCHAYASAKUL W, et al. Effects of metformin on learning and memory behaviors and brain mitochondrial functions in high fat diet induced insulin resistant rats[J]. Life Sciences, 2012, 91(11): 409-414. DOI:10.1016/j.lfs.
[11] PINTANA H, APAIJAI N, CHATTIPAKOM N, et al. DPP-4 inhibitors improve cognition and brain mitochondrial function of insulin-resistant rats[J]. Journal of Endocrinology, 2013, 218(1): 1-11. DOI:10.1530/JOE-12-0521.
[12] JEON B T, JEONG E A, SHIN H J, et al. Resveratrol attenuates obesity-associated peripheral and central inf l ammation and improves memory def i cit in mice fed a high-fat diet[J]. Diabetes, 2012, 61(6): 1444-1454. DOI:10.2337/db11-1498.
[13] KESBY J P, KIM J J, SCADENG M, et al. Spatial cognition in adult and aged mice exposed to high-fat diet[J]. PLoS ONE, 2015, 10(10): 0140034. DOI:10.1371/journal.pone.0140034.
[14] de LUIS D A, IZAOLA O, ALLER R, et al. Effects of a high-protein/ low carbohydrate versus a standard hypocaloric diet on adipocytokine levels and insulin resistance in obese patients along 9 months[J]. Journal of Diabetes and Its Complications, 2015, 29(7): 950-954. DOI:10.1016/j.jdiacomp.
[15] DICKSON S L, EGECIOGLU E, LANDGREN S, et al. The role of the central ghrelin system in reward from food and chemical drugs[J]. Molecular and Cellular Endocrinology, 2011, 340(1): 80-87. DOI:10.1016/j.mce.
[16] ATCHA Z, CHEN W S, ONG A B, et al. Cognitive enhancing effects of ghrelin receptor agonists[J]. Psychopharmacology, 2009, 206(3): 415-427. DOI:10.1007/s00213-009-1620-6.
[17] KUNATH N, van GROEN T, ALLISON D B, et al. Ghrelin agonist does not foster insulin resistance but improves cognition in an Alzheimer’s disease mouse model[J]. Scientific Reports, 2015, 5: 11452. DOI:10.1038/srep11452.
[18] BRENNAN A M, MANTZOROS C S. Drug insight: the role of leptin in human physiology and pathophysiology-emerging clinical applications[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2006, 2(6): 318-327. DOI:10.1038/ncpendmet0196.
[19] PAN H, GUO J, SU Z. Advances in understanding the interrelations between leptin resistance and obesity[J]. Physiology & Behavior, 2014, 130: 157-169. DOI:10.1016/j.physbeh.2014.04.003.
[20] MERCER J G, HOGGARD N, WILLIAMS L M, et al. Localization of leptin receptor mRNA and the long form splice variant (Ob-Rb) in mouse hypothalamus and adjacent brain regions by in situ hybridization[J]. FEBS Letters, 1996, 387(2): 113-116. DOI:10.1016/0014-5793(96)00473-5.
[21] GRILLO C A, PIROLI G G, EVANS A N, et al. Obesity/ hyperleptinemic phenotype adversely affects hippocampal plasticity: effects of dietary restriction[J]. Physiology & Behavior, 2011, 104(2): 235-241. DOI:10.1016/j.physbeh.2010.10.020.
[22] McGREGOR G, MALEKIZADEH Y, HARVRY J. Minireview: food for thought: regulation of synaptic function by metabolic hormones[J]. Molecular Endocrinology, 2014, 29(1): 3-13. DOI:10.1210/me.2014-1328.
[23] FARR S A, BANKS W A, MORLEY J E. Effects of leptin on memory processing[J]. Peptides, 2006, 27(6): 1420-1425. DOI:10.1016/ j.peptides.2005.10.006.
[24] KANOSKI S E, HAYES M R, GREENWALD H S, et al. Hippocampal leptin signaling reduces food intake and modulates foodrelated memory processing[J]. Neuropsychopharmacology, 2011, 36(9): 1859-1870. DOI:10.1038/npp.2011.70.
[25] DAGON Y, AVRAHAM Y, MAGEN I, et al. Nutritional status, cognition, and survival: a new role for leptin and AMP kinase[J]. Journal of Biological Chemistry, 2005, 280(51): 42142-42148. DOI:10.1074/jbc.M507607200.
[26] WITTE A V, KERTI L, MARGULIES D S, et al. Effects of resveratrol on memory performance, hippocampal functional connectivity, and glucose metabolism in healthy older adults[J]. The Journal of Neuroscience, 2014, 34(23): 7862-7870. DOI:10.1523/ JNEUROSCI.0385-14.
[27] FURUKAWA S, FUJITA T, SHIMABUKURO M, et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome[J]. Journal of Clinical Investigation, 2004, 114(12): 1752. DOI:10.1172/ JCI21625.
[28] BLOCK M L, ZECCA L, HONG J S. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8(1): 57-69. DOI:10.1038/nrn2038.
[29] JURGENS H A, AMANCHERLA K, JOHNSON R W. Influenza infection induces neuroinflammation, alters hippocampal neuron morphology, and impairs cognition in adult mice[J]. The Journal of Neuroscience, 2012, 32(12): 3958-3968. DOI:10.1523/ JNEUROSCI.6389-1.
[30] XU H, BARNES G T, YANG Q, et al. Chronic inf l ammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance[J]. Journal of Clinical Investigation, 2003, 112(12): 1821. DOI:10.1172/JCI19451.
[31] HOTAMISLIGIL G S. Inflammation and metabolic disorders[J]. Nature, 2006, 444: 860-867. DOI:10.1038/nature05485.
[32] LIU Y, FU X, LAN N, et al. Luteolin protects against high fat dietinduced cognitive deficits in obesity mice[J]. Behavioural Brain Research, 2014, 267: 178-188. DOI:10.1016/j.bbr.2014.02.040.
[33] ALZOBI K H, KHABOUR O F, SALAH H A, et al. Vitamin E prevents high-fat high-carbohydrates diet-induced memory impairment: the role of oxidative stress[J]. Physiology & Behavior, 2013, 119: 72-78. DOI:10.1016/j.physbeh.2013.06.011.
[34] XIA S F, XIE Z X, QIAO Y, et al. Differential effects of quercetin on hippocampus-dependent learning and memory in mice fed with different diets related with oxidative stress[J]. Physiology & Behavior, 2015, 138: 325-331. DOI:10.1016/j.physbeh.2014.09.008.
[35] THIRUMANGALAKUDI L, PRAKASAM A, ZHANG R, et al. High cholesterol-induced neuroinf l ammation and amyloid precursor protein processing correlate with loss of working memory in mice[J]. Journal of Neurochemistry, 2008, 106(1): 475-485. DOI:10.1111/j.1471-4159.2008.05415.x.
[36] GRANHOLM A C, BIMONTE-NELSON H A, MOORE A B, et al. Effects of a saturated fat and high cholesterol diet on memory and hippocampal morphology in the middle-aged rat[J]. Journal of Alzheimer’s Disease, 2008, 14(2): 133-145.
[37] KANOSKI S E, DAVIDSON T L. Different patterns of memory impairments accompany short-and longer-term maintenance on a highenergy diet[J]. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 2010, 36(2): 313. DOI:10.1037/a0017228.
[38] GREENWOOD C E, WINOCUR G. Cognitive impairment in rats fed high-fat diets: a specific effect of saturated fatty-acid intake[J]. Behavioral Neuroscience, 1996, 110(3): 451. DOI:10.1037/0735-7044.110.3.451.
[39] BARBOUR J A, HOWE P R C, BUCHKLY J D, et al. Nut consumption for vascular health and cognitive function[J]. Nutrition Research Reviews, 2014, 27(1): 131-158. DOI:10.1017/ S0954422414000079.
[40] ZHOU X, ZHAGN F, HU X, et al. Inhibition of inflammation by astaxanthin alleviates cognition deficits in diabetic mice[J]. Physiology & Behavior, 2015, 151: 412-420. DOI:10.1016/ j.physbeh.2015.08.015.
[41] van GROENA T, KASIHA I, FUNKEC S A, et al. Treatment with D3 removes amyloid deposits, reduces inflammation, and improves cognition in aged APP/PS1 double transgenic mice[J]. Journal of Alzheimer’s Disease, 2013, 34: 609-620. DOI:10.3233/JAD-121792.
[42] KANOSKI S E, ZHANG Y, ZHENG W, et al. The effects of a highenergy diet on hippocampal function and blood-brain barrier integrity in the rat[J]. Journal of Alzheimer’s Disease, 2010, 21(1): 207-219. DOI:10.3233/JAD-2010-091414.
[43] DAVIDSON T L, MONNOT A, NEAL A U, et al. The effects of a high-energy diet on hippocampal-dependent discrimination performance and blood-brain barrier integrity differ for diet-induced obese and diet-resistant rats[J]. Physiology & Behavior, 2012, 107(1): 26-33. DOI:10.1016/j.physbeh.2012.05.015.
[44] DAVIDSON T L, HARGRAVE S L, SWITHERS S E, et al. Interrelationships among diet, obesity and hippocampal-dependent cognitive function[J]. Neuroscience, 2013, 253: 110-122. DOI:10.1016/j.neuroscience.2013.08.044.
[45] HSU T M, KANOSKI S E. Blood-brain barrier disruption: mechanistic links between Western diet consumption and dementia[J]. Frontiers in Aging neuroscience, 2014, 6(6): 88. DOI:10.3389/fnagi.2014.00088.
[46] MULAR M, BLOKLAND A, van den BERG D J, et al. Apolipoprotein E protects against neuropathology induced by a high-fat diet and maintains the integrity of the blood-brain barrier during aging[J]. Laboratory Investigation, 2001, 81(7): 953-960. DOI:10.1038/ labinvest.3780307.
[47] PELIESCH N, HOSOMI N, UENO M, et al. Blockade of AT1 receptors protects the blood-brain barrier and improves cognition in Dahl salt-sensitive hypertensive rats[J]. American Journal of Hypertension, 2011, 24(3): 362-368. DOI:10.1038/ajh.2010.241.
[48] EHRLICH D, HUMPEL C. Chronic vascular risk factors (cholesterol, homocysteine, ethanol) impair spatial memory, decline cholinergic neurons and induce blood-brain barrier leakage in rats in vivo[J]. Journal of the Neurological Sciences, 2012, 322(1/2): 92-95. DOI:10.1016/j.jns.2012.07.002.
[49] CAMER D, YU Y, SZABO A, et al. Bardoxolone methyl prevents high-fat diet-induced alterations in prefrontal cortex signalling molecules involved in recognition memory[J]. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2015, 59: 68-75. DOI:10.1016/j.pnpbp.2015.01.004.
[50] KANOSKI S E, MEISEL R L, MULLINS A J, et al. The effects of energy-rich diets on discrimination reversal learning and on BDNF in the hippocampus and prefrontal cortex of the rat[J]. Behavioural Brain Research, 2007, 182(1): 57-66. DOI:10.1016/j.bbr.2007.05.004.
[51] NOBEL E E, MAVANJI V, LITTLE M R, et al. Exercise reduces dietinduced cognitive decline and increases hippocampal brain-derived neurotrophic factor in CA3 neurons[J]. Neurobiology of Learning and Memory, 2014, 114: 40-50. DOI:10.1016/j.nlm.2014.04.006.
[52] CHEN Y, ZHENG Z, ZHU X, et al. Lactoferrin promotes early neurodevelopment and cognition in postnatal piglets by upregulating the BDNF signaling pathway and polysialylation[J]. Molecular Neurobiology, 2015, 52(1): 256-269. DOI:10.1007/s12035-014-8856-9.
[53] SHUKITT-HALE B, BIELINSKI D F, LAU F C, et al. The benef i cial effects of berries on cognition, motor behaviour and neuronal function in ageing[J]. British Journal of Nutrition, 2015, 114(10): 1542-1549. DOI:10.1017/S0007114515003451.
[54] RENDEIRO C, VAUZOUR D, RATTRAY M, et al. Dietary levels of pure fl avonoids improve spatial memory performance and increase hippocampal brain-derived neurotrophic factor[J]. PLoS ONE, 2013, 8(5): 63535. DOI:10.1371/journal.pone.0063535.
[55] KAPTAN Z, AKGUN-DAR K, KAPUCU A, et al. Long term consequences on spatial learning-memory of low-calorie diet during adolescence in female rats; hippocampal and prefrontal cortex BDNF level, expression of NeuN and cell proliferation in dentate gyrus[J]. Brain Research, 2015, 1618: 194-204. DOI:10.1016/ j.brainres.2015.05.041.
[56] BERGER M, GRAY J A, ROTH B L. The expanded biology of serotonin[J]. Annual Review of Medicine, 2009, 60: 355-366. DOI:10.1146/annurev.med.60.042307.110802.
[57] MENDELSOHN D, RIEDEL W J, SAMBETH A. Effects of acute tryptophan depletion on memory, attention and executive functions: a systematic review[J]. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2009, 33(6): 926-952. DOI:10.1016/j.neubiorev.2009.03.006.
[58] O’MAHONY S M, CLARKE G, BORRE Y E, et al. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis[J]. Behavioural Brain Research, 2015, 277: 32-48. DOI:10.1016/ j.bbr.2014.07.027.
[59] CLARKE G, GRENHAM S, SCULLY P, et al. The microbiome-gutbrain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner[J]. Molecular Psychiatry, 2013, 18(6): 666-673. DOI:10.1038/mp.2012.77.
[60] REIGSTAD C S, SALMONSON C E, RAINEY J F, et al. Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells[J]. The FASEB Journal, 2015, 29(4): 1395-1403. DOI:10.1096/fj.14-259598.
[61] MENESES A. 5-HT system and cognition[J]. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 1999, 23(8): 1111-1125. DOI:10.1016/S0149-7634(99)00067-6.
[62] ÖGREN S O, ERIKSSON T M, ELAVANDER-TOTTIE E, et al. The role of 5-HT 1A receptors in learning and memory[J]. Behavioral Brain Research, 2008, 195(1): 54-77. DOI:10.1016/j.bbr.2008.02.023.
[63] BOCKAERT J, CLAEYSEN S, COMPAN V, et al. 5-HT 4 receptors, a place in the sun: act two[J]. Current Opinion in Pharmacology, 2011, 11(1): 87-93. DOI:10.1016/j.coph.2011.01.012.
[64] COWEN P, SHERWOOD A C. The role of serotonin in cognitive function: evidence from recent studies and implications for understanding depression[J]. Journal of Psychopharmacology, 2013, 27(7): 575-583. DOI:10.1177/0269881113482531.
[65] YU Yinghua, WU Yizhen, PATCH C, et al. DHA prevents altered 5-HT1A, 5-HT2A, CB1 and GABAAreceptor binding densities in the brain of male rats fed a high-saturated-fat diet[J]. The Journal of Nutritional Biochemistry, 2013, 24(7): 1349-1358. DOI:10.1016/ j.jnutbio.2012.11.002.
[66] SONG Y, YU Y, WANG D, et al. Maternal high-fat diet feeding during pregnancy and lactation augments lung inflammation and remodeling in the offspring[J]. Respiratory Physiology & Neurobiology, 2015, 207: 1-6. DOI:10.1016/j.resp.2014.12.003.
Effect of High-Fat Diet on Cognitive Functions
ZHAO Meiqi1,2, ZHANG Peng3, GUO Yanmin2, ZHAO Hui1,*
(1. Tianjin Key Laboratory of Food and Biotechnology, Tianjin University of Commerce, Tianjin 300134, China; 2. College of Basic Medicine, Taishan Medical College, Tai’an 271016, China; 3. Key Laboratory of Protection and Development Utilization of Tropical Crop Germplasm Resources, College of Environment and Plant Protection, Hainan University, Haikou 570228, China)
Abstract：The association of high-fat diet (HFD) intake or western diet with obesity, diabetes, cardiovascular and other metabolic diseases has been demonstrated, and accumulating evidence has shown that HFD also has an important inf l uence on the brain, behavior and cognitive functions. However, the mech anism for the effect of HFD on cognitive functions is not yet fully understood. In addition to insulin resistance, oxidative stress and inf l ammation, blood-brain barrier, brain-derived neurotrophic factor and serotonin pathway also play important roles in the mechanisms underlying cognitive impairment induced by HFD. In this article, we review recent research on the inf l uence of diet (especially HFD) on cognitive functions and its possible mechanism of action in the brain, and we also summarize the site of action of HFD, with the aim to provide a good basis for targeted prevention and therapy of diet-related diseases and provide a useful guidance for future studies aimed to make our diet more reasonable.
Key words：high-fat diet; insulin; oxidative stress and inf l ammation; blood-brain barrier; serotonin
DOI：10.7506/spkx1002-6630-201709041
中图分类号：R151.4
文献标志码：A
文章编号：1002-6630（2017）09-0258-07
引文格式：
赵美琪, 张鹏, 郭艳敏, 等. 高脂饮食对学习和记忆等认知功能影响的研究进展[J]. 食品科学, 2017, 38(9): 258-264. DOI:10.7506/spkx1002-6630-201709041. http://www.spkx.net.cn
ZHAO Meiqi, ZHANG Peng, GUO Yanmin, et al. Effect of high-fat diet on cognitive functions[J]. Food Science, 2017, 38(9): 258-264. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201709041. http://www.spkx.net.cn
收稿日期：2016-04-30
基金项目：国家自然科学基金面上项 目（31571832；81172837）；天津市农产品储藏加工新工艺及相关机理研究创新团队项目（TD12-5049）
作者简介：赵美琪（1991—），女，本科，研究方向为临床医学。E-mail：Tjcu408@gmail.com
*通信作者：赵辉（1973—），男，副教授，博士，研究方向为生物制药。E-mail：zhaohui@tjcu.edu.cn