膳食多酚通过法呢醇X 受体调节脂质代谢作用研究进展

肖 娟1,2,张瑞芬2,温叶杰2,黄 菲2,张名位2,孙远明1,*

根据《中国居民营养与健康现状》调查的最新数据表明,我国居民成人血脂异常患病率为18.6%,约1.6亿 人。高脂血症是许多慢性疾病的基础病因,由高脂血症引发的心脑血管病等慢性疾病已成为世界性的公共健康问题[1]。流行病学研究表明,高脂血症患者发生心脏病的危险性比正常人高6 倍[2]。一项Meta分析结果显示血清低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平每下降l mmol/L,心脑血管病的发病率和病死率会减低22%[3]。因此,预防和控制血脂异常对预防和治疗心脑血管病、糖尿病等慢性疾病有重要意义。

法呢醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是核受体超家族成员之一,能够通过多条途径调控多个脂质代谢关键核转录因子的表达来调节脂质代谢,其激动剂也表现出优良的降脂效果,因此FXR被称为预防和治疗脂质代谢异常及相关疾病的有效靶点[4-6]。多种食品功能成分具有调节脂质代谢的作用,其中膳食多酚的降脂作用已被公认,目前研究发现膳食多酚能够通过FXR来调节脂质代谢[7-8]。因此,本文主要综述了膳食多酚通过FXR调节脂质代谢的研究进展,为多酚的降脂作用提供新的证据,也为降脂功能食品的开发提供参考。

1 FXR在脂质代谢中的重要作用

近年来研究发现调控FXR的活化是机体调控脂质代谢过程最主要的途径之一[8-12]。相对野生型小鼠,FXR基因敲除小鼠血清胆固醇、甘油三酯、肝脏脂质聚集程度显著增高,揭示FXR在脂质代谢中发挥重要作用[8-9]。给予高脂血症小鼠、高脂血症豚鼠及糖尿病小鼠一定剂量的FXR激动剂或者鹅去氧胆酸(FXR的最适配体)后,其FXR表达水平增加,血清和肝脏胆固醇、甘油三酯水平显著下降,提示激活FXR在调控胆固醇和甘油三酯代谢上起到重要作用[10-12]。此外,激活FXR能够降低肥胖症大鼠、糖尿病大鼠、酒精性脂肪肝小鼠和非酒精性脂肪肝患者的血脂水平和肝脏脂质聚集程度[13-16]

1.1 调节胆固醇代谢

胆固醇在体内的代谢平衡依靠3 条途径:小肠中胆固醇的吸收、体内胆固醇内源性合成及胆固醇的清除。FXR作为胆汁酸的感受器,在肝细胞中被激活后,随后调控其下游靶基因,调节胆固醇的合成、转运、胆汁酸代谢,从而维持体内胆固醇的稳态。

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase,HMGR)是体内合成胆固醇的限速酶,活化的FXR通过诱导肝脏胰岛素诱导基因(insulin induced gene,Insig)-2表达,进而减少HMGR蛋白水平,从而减少肝脏中胆固醇的合成[8]。胆固醇7α-羟化酶(cholesetarl-7α-hydroxylase,CYP7A1)是启动肝脏胆固醇合成胆汁酸途径的限速酶。FXR通过肝脏小异二聚体配体(small heterodimer partner,SHP)-肝受体同源物(liver recepor homologue,LRH)-1和肠道成纤维细胞生长因子15(fibroblast growth factor 15,FGF15)途径调节CYP7A1表达,从而调节胆汁酸合成,促进胆固醇代谢[8,17]。FXR诱导肝细胞膜上的胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)、多药耐药相关蛋白2、多药耐药蛋白3表达,促进胆汁酸分泌至胆道系统[18-19];诱导顶端膜钠依赖性胆盐转运体(apical sodiumdependent bile salt transporter,ASBT)、回肠胆汁酸结合蛋白(ileal bile acid binding protein,IBABP)和有机溶质转运体α(organic solute transporter α,OSTα)表达,促进胆汁酸摄入肠上皮细胞、转运及重吸收入门静脉,同时下调肝脏牛磺胆酸钠协同转运蛋白(Na+taurocholate cotransporting polypeitde,NTCP)表达,减少胆汁在肝中的重吸收[20-21],从而调节胆汁酸肝肠循环。

血中胆固醇主要由低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)携带运输,分别借助细胞膜上的LDL受体(low-density lipoprotein receptor,LDLR)和清道夫受体(scavenger receptor,SR)-BⅠ介导内吞作用进入肝细胞。FXR正向调节LDLR和SR-BⅠ表达,促进肝脏对LDL和HDL的摄取,促进血中胆固醇含量下降[21-22]

1.2 调节甘油三酯和脂肪酸代谢

FXR能通过脂质代谢关键核转录因子调控甘油三酯和脂肪酸的代谢。激活FXR通过诱导SHP表达来下调固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-lc)表达,使其下游脂质合成相关基因、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)等表达减少,降低甘油三酯合成[8,16]。FXR可诱导氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α,PPARα)激活,进而诱导脂肪酸β氧化关键酶肉碱棕榈酰转移酶1α(carnitine palmityl transferase 1α,CPT1α)表达,从而促进脂肪酸氧化分解,降低血浆甘油三酯水平[23]

另外,FXR也能通过调控甘油三酯代谢中的关键酶调节甘油三酯水平。FXR通过肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α,SHP-HNF4α)途径抑制微粒体甘油三酯转移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein,MTP)转录,抑制甘油三酯由肝脏转运至血液从而降低血液中甘油三酯水平[24]

2 膳食多酚通过FXR调节脂质代谢

目前,膳食多酚调节脂质代谢机制的研究集中于调节脂肪细胞分化、脂质合成、分解及排泄过程中关键酶活性的变化及其相关基因的表达[7,25-26]。随着对FXR调节脂质代谢功能的深入研究,已有不少研究发现膳食多酚可通过调控FXR及下游靶基因来调节脂质代谢,其中主要包括葡萄籽原花青素(grape seed procyanidins,GSPE)、绿茶多酚和荔枝壳原花青素等。

2.1 葡萄籽原花青素

del Bas等[27]发现GSPE(250 mg/kg)能够降低血脂正常的健康大鼠的餐后血清甘油三酯、LDL-C、游离脂肪酸水平,同时肝脏SHP mRNA和蛋白表达水平显著增加。SHP基因是FXR在肝脏中最主要的靶基因之一,FXR通过诱导SHP基因的转录表达,进而调控SHP下游基因的表达,从而发挥脂质代谢调控作用[28]。因此,这一研究结果提示GSPE很可能通过FXR发挥调节脂质代谢作用。在此基础上,del Bas等[29]以SHP基因沉默HepG2细胞及SHP基因敲除小鼠为对象,探究SHP是否为GSPE调节甘油三酯代谢的作用靶点,结果表明GSPE(100 mg/L)处理降低了HepG2细胞培养液中甘油三酯和HDL的重要组成成分——载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)水平,但对SHP基因沉默HepG2细胞甘油三酯的合成无影响;同时还发现GSPE(250 mg/kg)能降低野生型小鼠血清甘油三酯及ApoB水平,但对SHP基因敲除小鼠的高甘油三酯血症无改善作用。这些结果均提示GSPE同时通过SHP-依赖途径调节甘油三酯代谢。在明确GSPE能够通过SHP-依赖途径调节脂质代谢的基础上,del Bas等[30]以FXR基因敲除小鼠为对象,探究FXR是否为GSPE调节甘油三酯代谢的作用靶点,实验发现FXR基因敲除小鼠出现高甘油三酯血症,GSPE(250 mg/kg)能降低野生型小鼠血清甘油三酯,但在FXR基因敲除小鼠中GSPE无法发挥降低血清甘油三酯的作用,表明FXR是GSPE调节甘油三酯代谢的作用靶点。同时del Bas等[30]发现GSPE通过激活肝脏FXR-SHP途径来下调CYP7A1 mRNA表达和SREBP-1c及其下游脂质合成相关靶基因FAS mRNA表达,并上调HDL的重要组成载脂蛋白A5 mRNA表达,抑制甘油三酯合成并促进甘油三酯从血清转运至肝脏,从而降低小鼠血清甘油三酯水平。Quesada等[31]进一步研究了GSPE对高脂血症大鼠甘油三酯代谢的影响,给予高脂饲料喂养13 周的雌性大鼠灌胃GSPE(25 mg/kg)10 d,发现GSPE可以显著降低大鼠的血清甘油三酯、LDL-C和游离脂肪酸水平;对其相关机制进行研究发现:高脂饲料抑制大鼠肝脏FXR mRNA表达,GSPE一定程度上提高FXR mRNA表达,但均未达到显著性差异,高脂饲料显著抑制大鼠肝脏SHP mRNA表达,而GSPE对SHP mRNA表达的提高作用未到达显著水平,但是GSPE显著抑制FXR-SHP途径下游核受体SREBP-1c和甘油三酯合成关键酶甘油二酯酰转移酶2 mRNA表达,并提高甘油三酯转运关键蛋白MTP mRNA表达;该研究表明GSPE能够通过肝脏FXR-SHP途径调节高脂血症大鼠的甘油三酯代谢。研究中GSPE未能显著提高高脂血症大鼠肝脏FXR和SHP mRNA表达,原因可能是GSPE在较高浓度条件下能通过FXR-SHP依赖途径发挥作用,在较低浓度条件下存在FXR-SHP非依赖途径。

Heidker等[8]给予FXR基因敲除小鼠及其对照组野生型小鼠一次灌胃GSPE(250 mg/kg),发现GSPE对FXR基因敲除小鼠的血脂水平无影响,但GSPE能够增加野生型小鼠粪便胆汁酸水平,降低血清胆汁酸、甘油三酯和胆固醇水平,显著降低肠道FGF15、ASBT、IBABP mRNA表达、增加肝CYP7A1 mRNA和蛋白表达,表明GSPE通过肠道FXR-FGF15途径来促进肝脏胆汁酸合成和排出体外,从而降低血脂水平;进而用GSPE(100 mg/L)孵育人肠癌细胞Caco-2时,发现GSPE能够选择性调节肠道FXR靶基因表达,从而进一步验证了动物实验的结果。Kim等[32]用添加了10%脱脂葡萄籽粉末的高脂膳食喂饲雄性金黄地鼠3 周,与其对照组相比,发现富含原花青素等多酚类物质的脱脂葡萄籽粉末能够降低地鼠腹部脂肪含量、血清总胆固醇和LDL-C水平以及肝脏脂质聚集程度,其作用机制与通过肠道FXR-FGF15途径来增加CYP7A1 mRNA和蛋白表达,进而促进肝脏胆汁酸合成和排出体外有密切关系。

2.2 绿茶多酚

Li Guodong等[33]给FXR基因敲除小鼠及其对照组野生型小鼠灌胃100 mg/kg表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)或腹腔注射25 mg/kg EGCG,发现腹腔注射或灌胃EGCG对肝脏FXR及其下游靶基因SHP、BSEP、CYP7A1 mRNA表达无显著影响。但是,腹腔注射EGCG能增加野生型小鼠回肠SHP mRNA表达,灌胃EGCG能诱导野生型小鼠回肠FXR下游靶基因SHP和FGF15 mRNA表达,而腹腔注射或灌胃EGCG对FXR基因敲除小鼠肠道FXR及其下游靶基因表达无影响,表明EGCG作为肠道FXR调节剂可对脂质代谢进行调节。另外,绿茶多酚的主要成分EGCG、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate,ECG)、表没食子酸儿茶素(epigallocatechin,EGC)可激活HepG2细胞中FXR,且存在剂量-效应关系,其中EGCG激活HepG2细胞中FXR的作用最强(半数最大效应浓度(half maximal effective concentration,EC50)为2.99 μmol/L),并显著增加FXR靶基因SHP、胆盐外运泵(bile salt export pump,BSEP)mRNA表达水平[34]。Lee等[35]发现绿茶多酚的主要成分表儿茶素、EGCG、ECG、EGC均能上调HepG2细胞CYP7A1 mRNA和CYP7A1启动子的表达,表明表儿茶素、EGCG、ECG、EGC可能通过FXR来调节CYP7A1表达。

2.3 荔枝壳原花青素

动脉粥样硬化小鼠模型ApoE基因敲除小鼠表现为高脂血症,Rong Shuang等[34]给高脂饲料喂养的ApoE基因敲除小鼠灌胃荔枝壳原花青素(100 mg/kg)24 周,发现荔枝壳原花青素能够激活肝脏FXR-SHP途径,促进脂肪酸β氧化关键核受体PPARα mRNA表达并抑制胆固醇合成限速酶HMGR mRNA表达,进而降低血清甘油三酯、胆固醇、LDL-C,肝脏胆固醇和甘油三酯水平。

2.4 其他膳食多酚

来源于海带、红壳糯米等的多酚通过调节FXR下游靶基因表达来发挥脂质代谢调节作用,说明其可能通过调节FXR来发挥作用。Park等[36]给已食用高脂饲料6 周的小鼠灌胃海带多酚10 周,发现海带多酚能够降低小鼠体质量、体脂比例、血脂水平、肝脏脂质聚集和肝脏体积,并显著提高肝脏CYP7A1 mRNA表达。Park等[37]用富含多酚的红壳糯米及2%胆固醇喂饲小鼠12 周,发现红壳糯米具有降胆固醇作用,其作用机制之一是降低肝脏HMGR mRNA表达,增加肝脏CYP7A1 mRNA表达。矢车菊素-3-O-β-葡萄糖苷是黑米、黑豆、紫薯等食物中的主要多酚类物质之一。Wang Dongliang等[38]用添加了0.06%矢车菊素-3-O-β-葡萄糖苷的饲料喂饲ApoE基因敲除小鼠12 周,发现矢车菊素-3-O-β-葡萄糖苷能促进ApoE基因敲除小鼠粪便胆汁酸排出,降低血脂和肝脏脂质水平,同时上调肝脏CYP7A1 mRNA表达。矢车菊素是一种常见的花青素,存在于多种水果和蔬菜如越橘、酸果蔓、蓝莓、葡萄等中。屠迪等[39]发现矢车菊素(5、10、20 mg/L)均能显著降低软脂酸负荷人肝细胞L02内胆固醇水平,增加细胞内胆汁酸水平,同时显著提高CYP7A1 mRNA及蛋白表达。CYP7A1是启动肝脏胆固醇合成胆汁酸途径的限速酶,其表达受到多种核受体调控,其中FXR为其主要调控因子[40]。海带多酚、红壳糯米中多酚类物质、矢车菊素-3-O-β-葡萄糖苷、矢车菊素都能够增加肝脏或肝细胞中CYP7A1表达,表明其可能通过FXR来调节其靶基因肝脏CYP7A1表达,从而促进胆固醇转化为胆汁酸后排出,进而发挥降脂作用。Farrell等[41]通过给高脂血症老年ApoE基因敲除小鼠喂饲添加了1.25%黑接骨木果多酚的饲料,发现黑接骨木果多酚能通过促进HDL转运功能,并增加肝脏LDLR、HMGR mRNA表达,从而降低胆固醇水平。HMGR是体内合成胆固醇的限速酶,其表达主要受到Insig-2调控。Hubbert等[42]研究发现FXR基因敲除小鼠肝脏Insig-2表达显著降低;用FXR激动剂GW4064喂养野生型和FXR基因敲除小鼠后,发现野生型小鼠肝脏Insig-2表达显著提高,而FXR基因敲除小鼠肝脏Insig-2表达无变化,表明Insig-2为FXR的靶基因。红壳糯米、黑接骨木果多酚能够降低肝脏HMGR mRNA表达,表明其可能通过活化FXR来诱导其靶基因Insig-2表达,进而减少HMGR表达,从而减少肝脏中胆固醇合成。另外,肝脏LDLR主要作用是将血液中由LDL运输的胆固醇转运至肝脏,在FXR基因敲除小鼠表现出血液中脂蛋白构成谱异常,其主要原因是LDLR表达降低[21]。FXR激动剂FXR-450和PX20606能够降低野生型小鼠血清胆固醇水平,改变血液中脂蛋白构成谱,促进粪便胆固醇排出,与其肝脏LDLR表达增加显著相关[43]。黑接骨木果多酚能够增加肝脏LDLR表达,表明其可能通过活化FXR来诱导LDLR表达,促进胆固醇转运,从而降低血清胆固醇水平。

3 结 语

目前已有大量的基础研究阐明FXR对脂质代谢的调节作用,使其有望作为治疗高脂血症及相关疾病的药物靶点,为具有脂质代谢调节作用的药物开发或膳食补充剂筛选提供了基础[8-12]。膳食多酚对FXR的调控作用是其调节脂质代谢的重要途径之一[28-34],这将为阐释膳食多酚改善机体健康作用提供新的研究角度。然而,仍有许多问题需要进一步研究。

膳食多酚通过FXR调控的脂质代谢的剂量-效应关系尚不明确。目前关于植物多酚通过FXR调控的调节脂质代谢的研究尚不多见,其中体内研究已经发现灌胃250 mg/kg GSPE一次或二次就可以激活肝脏FXR-SHP途径,并下调下游靶基因CYP7A1和SREBP-1c mRNA表达,从而降低血脂正常的健康小鼠血清甘油三酯水平[30]。然而,给予高脂饲料诱导的高脂血症大鼠灌胃25 mg/kg GSPE 10 d未能显著激活肝脏FXR-SHP途径,但能通过调节该途径下游靶基因SREBP-1c等的mRNA表达来调节血清甘油三酯水平[31]。25 mg/kg GSPE未能显著激活肝脏FXR-SHP途径可能与其剂量相对较低有关系。灌胃100 mg/kg荔枝壳原花青素24 周能够激活高脂饲料喂养的ApoE基因敲除小鼠肝脏FXR-SHP途径,并调节其靶基因HMGR、PPARα mRNA表达,从而降低其血清和肝脏甘油三酯和胆固醇水平[35]。这些体内研究均未涉及剂量-效应关系。更为重要的是,有些研究所采用的受试物剂量或浓度太高,从人体摄入的角度上看不具备现实意义。体外研究表明1 µmol/L EGCG与HepG2细胞孵育24 h即可激活FXR,EGCG激活HepG2细胞FXR具有剂量-效应关系,其EC50为2.99 µmol/L,表明多酚可以在很低浓度下激活FXR[33]。因此,需要更多的研究去确定植物多酚调节脂质代谢的剂量-效应关系,从而确定膳食多酚的安全有效剂量,避免过量摄食对人体造成可能的毒副作用。

膳食多酚通过FXR调控脂质代谢的作用机制未同时从肝脏和肠道FXR两个角度全面阐释。FXR主要在肝脏和肠道表达,它们通过不同的机制共同调节脂质代谢[28]。但是,同时针对肝脏和肠道FXR研究植物多酚调节脂质代谢的研究并不多,无法全面阐释膳食多酚通过FXR调控脂质代谢的作用机制。Li Guodong等[33]同时研究了EGCG对FXR基因敲除小鼠和野生型小鼠肝脏和肠道FXR的影响。GSPE能通过激活肝脏FXR来调节血脂正常的健康大鼠和高脂血症小鼠甘油三酯水平,但对肠道FXR的影响未进行研究[27,29-31]。然而,Heidker[8]和Kim[32]等仅从肠道FXR的角度研究了GSPE或脱脂葡萄籽粉末对C57BL小鼠或高脂膳食喂饲雄性金黄地鼠脂质代谢的调节作用。全面阐释膳食多酚通过FXR调控脂质代谢的作用机制,将为阐释膳食多酚的机体健康作用提供新的研究角度。

膳食多酚通过何种途径来调控FXR进而发挥脂质代谢调节作用的尚不明确。膳食中90%~95%的多酚不能被直接吸收,进入结肠中被微生物代谢为多种小分子酚酸和异构体等,之后再由肠道吸收至血液再分布至其它靶器官[44-45]。多酚及其微生物代谢物也能调节肠道微生物种群和数量[46-47]。Tabasco等[48]发现原花青素的微生物代谢产物4-羟基苯甲酸、4-羟基苯乙酸、4-羟基苯丙酸能够抑制部分肠道病原菌(如沙门氏菌)的增长,而不影响乳酸菌和双歧杆菌属等有益菌群的增长。体外实验中发现GSPE、儿茶素和表儿茶素在体外能显著性促进Lactobacillus plantarum、Lactobacillus casei、Lactobacillus bulgaricus等有益菌群生长[48]。大量研究表明肠道微生物对脂质代谢有非常重要的调节作用[49-50],其重要原因之一是机体内合成的胆汁酸主要在肠道内经微生物产生的胆盐水解酶等的作用进行转化,然后通过肠肝循环进入肝脏。多种初级和次级胆汁酸可激活FXR,其中以鹅脱氧胆汁酸为FXR的最适配体,胆汁酸构成谱变化必然首先引起肝脏和肠道FXR的激活程度变化[51]。这些研究表明膳食多酚可能通过调节肠道微生物组成,引起胆汁酸构成谱变化,进而干预了肠道和肝脏FXR的活化,引起调控脂质代谢的关键酶或转运蛋白表达变化,最终发挥脂质代谢调节作用。

参考文献:

[1] MOOREN F C. Encyclopedia of exercise medicine in health and disease[M]. Berlin Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2012: 514-516. DOI:10.1007/978-3-540-29807-6_296.

[2] CULLEN P. Evidence that triglycerides are an independent coronary heart disease risk factor[J]. American Journal of Cardiology, 2000, 86(9): 943-949. DOI:10.1016/S0002-9149(00)01127-9.

[3] TRIALISTS C, BAIGENT C, BLACKWELL L. Eff i cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials[J]. The Lancet, 2010, 376: 1670-1681. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61350-5.

[4] CARR R M, REID A E. FXR agonists as therapeutic agents for nonalcoholic fatty liver disease[J]. Current Atherosclerosis Reports, 2015, 17(4): 16-25. DOI:10.1007/s11883-015-0500-2.

[5] XU J Y, LI Z P, ZHANG L, et al. Recent insights into farnesoid X receptor in non-alcoholic fatty liver disease[J]. World Journal of Gastroenterology, 2014, 20(37): 13493-13500. DOI:10.3748/wjg.v20. i37.13493.

[6] LI T G, CHIANG J Y L. Bile acid signaling in liver metabolism and diseases[J]. Journal of Lipids, 2012: 754067-754076. DOI:10.1155/2012/754067.

[7] BLADE C, AROLA L, SALVADO M J. Hypolipidemic effects of proanthocyanidins and their underlying biochemical and molecular mechanisms[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2010, 54(1): 37-59. DOI:10.1002/mnfr.200900476.

[8] HEIDKER R M, CAIOZZI G C, RICKETTS M L. Dietary procyanidins selectively modulate intestinal farnesoid X receptorregulated gene expression to alter enterohepatic bile acid recirculation: elucidation of a novel mechanism to reduce triglyceridemia[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2016, 60(4): 727-736. DOI:10.1002/mnfr.201500795.

[9] PARSÉUS A, SOMMER N, SOMMER F, et al. Microbiota-induced obesity requires farnesoid X receptor[J]. Gut, 2017, 66(3): 429-437. DOI:10.1136/gutjnl-2015-310283.

[10] BILZ S, SAMUEL V, MORINO K, et al. Activation of the farnesoid X receptor improves lipid metabolism in combined hyperlipidemic hamsters[J]. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2006, 290(4): E716-E722.

[11] WATANABE M, HOUTEN S M, WANG L. Bile acid lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP and SREBP-1c[J]. Journal of Clinical Investigation, 2004, 113(10): 1408-1418.

[12] ZHANG Y Q, LEE F Y, BARRERA G. Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemia and hyper-lipidemia in diabetic mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006, 103(4): 1006-1011.

[13] PANG S G, YU L, LU Y, et al. Farnesoid X receptor expression reduced in obese rat model with insulin resistance[J]. The American Journal of the Medical Sciences, 2015, 350(6): 467-470. DOI:10.1097/ MAJ.0000000000000593.

[14] ZHANG H M, WANG X, WU Z H, et al. Benef i cial effect of farnesoid X receptor activation on metabolism in a diabetic rat model[J]. Molecular Medicine Reports, 2016, 3(13): 2135-2142. DOI:10.3892/ mmr.2016.4761.

[15] WU W B, ZHU B, PENG X M, et al. Activation of farnesoid X receptor attenuates hepatic injury in a murine model of alcoholic liver disease[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2014, 443 (1): 68-73. DOI:10.1016/j.bbrc.2013.11.057.

[16] YANG Z X, SHEN W, SUN H. Effects of nuclear receptor FXR on the regulation of liver lipid metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology International, 2010, 4(4): 741-748. DOI:10.1007/s12072-010-9202-6.

[17] SCHMITT J, KONG B, STIEGER B, et al. Protective effects of farnesoid X receptor (FXR) on hepatic lipid accumulation are mediated by hepatic FXR and independent of intestinal FGF15 signal[J]. Liver International, 2015, 35(4): 1133-1144. DOI:10.1111/liv.12456.

[18] ANANTHANARAYANAN M, BALASUBRAMANIAN N, MAKISHIMA M, et al. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor[J]. Journal of Biological Chemistry, 2001, 276(31): 28857-28865. DOI:10.1074/jbc.M011610200.

[19] KAST H R, GOODWIN B, TARR P T. Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor[J]. Journal of Biological Chemistry, 2002, 277(4): 2908-2915. DOI:10.1074/jbc.M109326200.

[20] ZHANG X, OSAKA T, TSUNEDA S. Bacterial metabolites directly modulate farnesoid X receptor activity[J]. Nutrition & Metabolism, 2015, 12(1): 48-59. DOI:10.1186/s12986-015-0045-y.

[21] LANGHI C, LEMAY C, KOURIMATE S. Activation of the farnesoid X receptor represses PCSK9 expression in human hepatocytes[J]. FEBS Letters, 2008; 582(6): 949-955. DOI:10.1016/ j.febslet.2008.02.038.

[22] MALERØDA L, SPORSTØL M, LENE K, et al. Bile acids reduce SR-BI expression in hepatocytes by a pathway involving FXR/ RXR-SHP and LRH-1[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2005, 336(4): 1096-1105. DOI:10.1016/ j.bbrc.2005.08.237.

[23] TORRA I P, CLAUDEL T, DUVAL C. Bile acids induce the expression of the human peroxisome proliferator-activated receptor gene via activation of the farnesoid X receptor[J]. Molecular Endocrinology, 2003, 17(2): 259-272. DOI:10.1210/me.2002-0120.

[24] HIROKANE H, NAKAHARA M, TACHIBANA S, et al. Bile acid reduces the secretion of very low density lipoprotein by repressing microsomal triglyceride transfer protein gene expression mediated by hepatocyte nuclear factor-4[J]. Journal of Biological Chemistry, 2004, 279(44): 45685-45692. DOI:10.1074/jbc.M404255200.

[25] LAO W G, TAN Y, JIN X L, et al. Comparison of cytotoxicity and the anti-adipogenic effect of green tea polyphenols with epigallocatechin-3-gallate in 3T3-L1 preadipocyte[J]. The American Journal of Chinese Medicine, 2015, 43(6): 1177-1190. DOI:10.1142/ S0192415X15500676.

[26] GOLDWASSER J, COHEN P Y, YANG E, et al. Transcriptional regulation of human and rat hepatic lipid metabolism by the grapefruit fl avonoid naringenin: role of PPARs and LXR[J]. PLoS ONE, 2012, 5(8): e12399. DOI:10.1371/journal.pone.0012399.

[27] del BAS J M, FERNÁNDEZ-LARREA J, BLAY M, et al. Grape seed procyanidins improve atherosclerotic risk index and induce liver CYP7A1 and SHP expression in healthy rats[J]. FASEB Journal-Off i cial Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 2005, 19(3): 479 -481. DOI:10.1096/fj.04-3095fje.

[28] ZHU Y, LI F, GUO G L. Tissue-specif i c function of farnesoid X receptor in liver and intestine[J]. Pharmacological Research, 2011, 63(4): 259-265. DOI:10.1016/j.phrs.2010.12.018.

[29] del BAS J M, RICKETTS M L, BAIGES I, et al. Dietary procyanidins lower triglyceride levels signaling through the nuclear receptor small heterodimer partner[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2008, 52(10): 1172-1181. DOI:10.1002/mnfr.200800054.

[30] del BAS J M, RICKETTS M L, VAQUE M, et al. Dietary procyanidins enhance transcriptional activity of bile acid-activated FXR in vitro and reduce triglyceridemia in vivo in a FXR-dependent manner[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2009, 53(7): 805-814. DOI:10.1002/mnfr.200800364.

[31] QUESADA H, BAS D J M, PAJUELO D, et al. Grape seed proanthocyanidins correct dyslipidemia associated with a high-fat diet in rats and repress genes controlling lipogenesis and VLDL assembling in liver[J]. International Journal of Obesity, 2009, 33(9): 1007-1012. DOI:10.1038/ijo.2009.136.

[32] KIM H, KIM D H, SEO K H, et al. Modulation of the intestinal microbiota is associated with lower plasma cholesterol and weight gain in hamsters fed chardonnay grape seed fl our[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2015, 63(5): 1460-1467. DOI:10.1021/jf502637.

[33] LI G D, LIN W W, ARAYA J J, et al. A tea catechin, epigallocatechin-3-gallate is a unique modulator of the farnesoid X receptor[J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2012, 258(2): 268-274. DOI:10.1016/j.taap.2011.11.006.

[34] RONG S, XIAO X, ZHAO Y T, et al. Procyanidins extracted from the Litchi pericarp attenuate atherosclerosis and regulate genes controlling lipid metabolism in apolipoprotein-E knockout mice[J]. Annals of Nutrition and Metabolism, 2013, 63(Suppl 1): 1244-1247.

[35] LEE M S, PARK J Y, FREAKE H, et al. Green tea catechin enhances cholesterol 7 alpha-hydroxylase gene expression in HepG2 cells[J]. British Journal of Nutrition, 2008, 99(6): 1182-1185. DOI:10.1017/ S0007114507864816.

[36] PARK E Y, CHOI H, YOON J Y, et al. Polyphenol-rich fraction of ecklonia cava improves nonalcoholic fatty liver disease in high fat dietfed mice[J]. Marine Drugs, 2015, 13(11): 6866-6883. DOI:10.3390/ md13116866.

[37] PARK Y, PARK E M, KIM E H, et al. Hypocholesterolemic metabolism of dietary red pericarp glutinous rice rich in phenolic compounds in mice fed a high cholesterol diet[J]. Nutrition Research and Practice, 2014, 8(6): 632-637. DOI:10.4162/nrp.2014.8.6.632.

[38] WANG D L, XIA M, GAO S, et al. Cyanidin-3-O-β-glucoside upregulates hepatic cholesterol 7α-hydroxylase expression and reduces hypercholesterolemia in mice[J]. Molecular Nutrition & Food Research, 2012, 56(4): 610-621. DOI:10.1002/mnfr.201100659.

[39] 屠迪, 邬静, 袁莉芸, 等. 矢车菊素上调CYPA1表达促进脂肪变性L02细胞内胆固醇降解[J]. 中国兽医学报, 2012, 32(11): 1720-1724.

[40] 邢万佳, 高聆, 赵家军. 胆固醇7-羟化酶CYP7A1表达及调控相关研究进展[J]. 世界华人消化杂志, 2012, 20(16): 1439-1446.

[41] FARRELL N, NORRIS G, LEE S G, et al. Anthocyanin-rich black elderberry extract improves markers of HDL function and reduces aortic cholesterol in hyperlipidemic mice[J]. Food & Function, 2015, 6(4): 1278-1287. DOI:10.1039/C4FO01036A.

[42] HUBBERT M L, ZHANG Y, LEE F Y, et al. Regulation of hepatic Insig-2 by the farnesoid X receptor[J]. Molecular Endocrinology, 2007, 21(6): 1359-1369. DOI:10.1210/me.2007-0089.

[43] HAMBRUCH E, MIYAZAKI-ANZAI S, HAHN U, et al. Synthetic FXR agonists induce HDL-Mediated transhepatic cholesterol fl ux in mice and monkeys and prevent atherosclerosis in CETP Transgenic LDLR-/-mice[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2012, 343(3): 556-567. DOI:10.1124/jpet.112.196519.

[44] MONAGAS M, URPI-SARDA M, SANCHEZ-PATAN F, et al. Insights into the metabolism and microbial biotransformation of dietary fl avan-3-ols and the bioactivity of their metabolites[J]. Food & Function, 2010, 1: 233-53. DOI:10.1039/c0fo00132e.

[45] GONTHIER M P, DONOVAN J L, TEXIER O, et al. Metabolism of dietary procyanidins in rats[J]. Free Radical Biology and Medicine, 2003, 35(8): 837-844. DOI:10.1016/S0891-5849(03)00394-0.

[46] DOLARA P, LUCERI C, FILIPPO C D, et al. Red wine polyphenols influence carcinogenesis, intestinal microflora, oxidative damage and gene expression profiles of colonic mucosa in F344 rats[J]. Mutation Research, 2005, 591(1/2): 237-246. DOI:10.1016/ j.mrfmmm.2005.04.022.

[47] LEE H C, JENNER A M, LOW C S, et al. Effect of tea phenolics and their aromatic fecal bacterial metabolites on intestinal microbiota[J]. Research in Microbiology, 2006, 157(9): 876-884. DOI:10.1016/ j.resmic.2006.07.004.

[48] TABASCO R, SÁNCHEZ-PATÁN F, MONAGAS M, et al. Effect of grape polyphenols on lactic acid bacteria and bifidobacteria growth: resistance and metabolism[J]. Food Microbiology, 2011, 28(7): 1345-1352. DOI:10.1016/j.fm.2011.06.005.

[49] SHEN J, OBIN M S, ZHAO L P. The gut microbiota, obesity and insulin resistance[J]. Molecular Aspects of Medicine, 2013, 34(1): 39-58. DOI:10.1016/j.mam.2012.11.001.

[50] GREER R L, MORGUN A, SHULZHENKO N. Bridging immunity and lipid metabolism by gut microbiota[J]. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2013, 132(2): 253-260. DOI:10.1016/ j.jaci.2013.06.025.

[51] SAYIN S I, WAHLSTROM A, FELIN J, et al. Gut microbiota regulates bile acid netabolism by reducing the levels of tauro-betamuricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist[J]. Cell Metabolism, 2013, 17(2): 225-235. DOI:10.1016/j.cmet.2013.01.003.

(1.华南农业大学食品学院,广东 广州 510642;2.广东省农业科学院蚕业与农产品加工研究所,农业部功能食品重点实验室,广东省农产品加工重点实验室,广东 广州 510610)

摘 要:高脂血症是许多慢性疾病的基础病因,由高脂血症引发的心脑血管病等慢性疾病已成为世界性的公共健康问题。法呢醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)在胆固醇、甘油三酯等代谢上发挥的重要作用使其有望作为治疗高脂血症及相关疾病的药物靶点。膳食多酚具有良好的生物活性,可以通过调节FXR及其下游脂质代谢相关靶基因的表达从而发挥调节脂质代谢的作用。本文综述了膳食多酚通过FXR调节脂质代谢的研究进展。

关键词:多酚;脂质代谢;法呢醇X受体

Dietary Polyphenols Modulate Lipid Metabolism by Regulating Farnesoid X Receptor: A Review

XIAO Juan1,2, ZHANG Ruifen2, WEN Yejie2, HUANG Fei2, ZHANG Mingwei2, SUN Yuanming1,*
(1. College of Food Science, South China Agricultural University, Guangzhou 510642, China; 2. Key Laboratory of Functional Foods, Ministry of Agriculture, Guangdong Key Laboratory of Agricultural Products Processing, Sericultural & Agri-Food Research Institute, Guangdong Academy of Agricultural Sciences, Guangzhou 510610, China)

Abstract:Hyperlipidemia is an underlying cause of many chronic diseases, and the cardiovascular diseases and other chronic diseases partially caused by hyperlipidemia has become a worldwide public health problem. Farnesoid X receptor (FXR) plays a key role in the regulation of cholesterol and triglycerides metabolism. FXR might be a pharmacological target for the treatment of hyperlipidemia and related diseases. Dietary polyphenols can exert hypolipidemic activity by regulating FXR and its targeted genes. This paper reviews the advances in understanding the mechanism of action of FXR in modulating lipid metabolism and the possible effect of dietary polyphenols in such a bioprocess.

Key words:polyphenols; lipid metabolism; farnesoid X receptor (FXR)

DOI:10.7506/spkx1002-6630-201707044

中图分类号:TS201.4

文献标志码:A

文章编号:1002-6630(2017)07-0278-06

引文格式:

肖娟, 张瑞芬, 温叶杰, 等. 膳食多酚通过法呢醇X受体调节脂质代谢作用研究进展[J]. 食品科学, 2017, 38(7): 278-283.

DOI:10.7506/spkx1002-6630-201707044. http://www.spkx.net.cn

XIAO Juan, ZHANG Ruifen, WEN Yejie, et al. Dietary polyphenols modulate lipid metabolism by regulating farnesoid X receptor: a review[J]. Food Science, 2017, 38(7): 278-283. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201707044. http://www.spkx.net.cn

收稿日期:2016-04-07

基金项目:国家自然科学基金青年科学基金项目(31501478);广东省自然科学基金博士启动项目(2014A030310328)

作者简介:肖娟(1985—),女,博士,研究方向为植物活性成分鉴定及功能评价。E-mail:xiaojuan209218@163.com

*通信作者:孙远明(1958—),男,教授,博士,研究方向为食品安全检测。E-mail:ymsun@scau.edu.cn